♀GRUPO FARMACÓLOGICO-FARMACODINAMIA ¹¯²

Los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) representan un grupo heterogéneo de medicamentos ampliamente utilizados, tanto por prescripción médica como por automedicación, como analgésicos, antipiréticos y antiinflamatorios. Se considera que no existen diferencias de eficacia entre ellos, por lo que la selección del fármaco se basa sobre todo en el perfil de efectos adversos.

Mecanismo de acción: inhiben la síntesis de prostaglandinas (PG), que se generan por la acción de las ciclooxigenasas (COX) sobre el ácido araquidónico. Las PG se sintetizan en la mayoría de las células del organismo y participan en la regulación de diferentes funciones: protección de la mucosa gástrica, regulación del flujo sanguíneo en algunos órganos (riñón, conducto arterioso fetal), contracción uterina, agregación y antiagregación plaquetaria, como así también en los procesos fisiopatológicos de inflamación, dolor y fiebre.

Hay dos isoformas de la COX: la COX-1 es considerada constitutiva y necesaria para la síntesis de PG homeostáticas en el tubo digestivo, riñón y plaquetas; por otra parte, la COX-2 es inducible por las citoquinas derivadas del daño tisular y es la responsable de las PG que intervienen en la inflamación, el dolor y la fiebre. Esta división no es tajante, ya que la COX-2 puede ser constitutiva en el sistema nervioso central, riñón y útero, y la COX-1 contribuir a la inflamación y dolor, pero permite explicar el perfil diferencial de efectos adversos que resulta de la inhibición farmacológica de una u otra de las isoenzimas.

El efecto analgésico en tejidos periféricos se debe a la disminución de la PGE2 y en menor medida de PGI2, que aumentan la sensibilidad de los nociceptores. También hay evidencia de que la inhibición de las COX en el SNC participa del efecto analgésico.

El efecto antiinflamatorio de los AINEs se explica por la reducción de los componentes de la respuesta inflamatoria que dependen directa o indirectamente de PGE2 y PGI2. También se ha descrito su capacidad para inhibir la liberación de enzimas liposomales, la producción de radicales libres de O2 y la activación de linfocitos. Se considera que su eficacia antiinflamatoria es menor que la de los glucocorticoides, sin embargo, resultan muy útiles en gran número de cuadros inflamatorios agudos y crónicos.

El efecto antipirético se atribuye a la inhibición de la síntesis de PGE2 que inducen los estímulos pirógenos en el centro hipotalámico encargado del control de la temperatura.

En contraste con el efecto antiagregante sostenido del ácido acetilsalicílico (AAS), que se debe a su inhibición irreversible de la COX, los otros AINE tienen efecto variable sobre la función plaquetaria, lo que no permite su uso terapéutico. La administración simultánea de p.ej. ibuprofeno y AAS puede interferir con el efecto antiagregante de este último, al competir por el sitio de unión con la COX. Para los AINE con afinidad selectiva por la COX-2, la inhibición de la producción endotelial de PGI2 puede derivar en un aumento de trombosis arterial y de eventos isquémicos cardiovasculares.(ver abajo Seguridad-Efectos adversos)

Otros efectos: evidencias de estudios epidemiológicos muestran que el uso continuado de AINEs reduce el riesgo de cáncer colorrectal, situación en la que está aumentada la COX-2. Sin embargo, son necesarios estudios más concluyentes para determinar el lugar de los AINEs en la prevención o tratamiento de esta enfermedad.

INDICACIONES-EFICACIA

Los AINEs pueden controlar el dolor y la inflamación en procesos inflamatorios como artritis, bursitis, dolor dental, dismenorrea, dolor muscular, cefaleas, dolor de las metástasis óseas, dolor postoperatorio. Su eficacia analgésica suele ser suficiente para controlar el dolor de intensidad leve a moderada; en casos de dolor severo se pueden utilizar en combinación con analgésicos opioides.

Se utilizan también para inducir el cierre del conducto arterioso persistente en neonatos de pretérmino.

SEGURIDAD-EFECTOS ADVERSOS

Los efectos adversos más frecuentes y también los que originan mayor morbimortalidad son los gastrointestinales. (GI). Los efectos GI más frecuentes son: náuseas, vómitos, pirosis, diarrea, dolor abdominal, úlceras asintomáticas. Pero también pueden producir úlceras gastroduodenales sintomáticas o sus complicaciones: hemorragia digestiva y perforación. El riesgo de efectos GI varía con el fármaco: los inhibidores selectivos de COX-2 tienen el menor aumento de riesgo, seguido por ibuprofeno y diclofenac; un grupo intermedio con AAS, naproxeno e indometacina; y el grupo de mayor riesgo integrado por piroxicam y ketorolac. El riesgo  también aumenta con la dosis del AINE, la edad, el uso concomitante con corticoides o anticoagulantes, la presencia de enfermedades sistémicas, infección con Helicobacter pylori, y consumo de tabaco y alcohol.¹¯⁴

Nefrotoxicidad: Todos los AINE pueden afectar la función renal, con retención hidrosalina, aumento de la tensión arterial y disminución del filtrado glomerular. El efecto es más acentuado en situaciones donde la producción de PG es crítica para mantener la función renal, tal como hipotensión, hipovolemia, lesión renal previa, síndrome ascítico-edematoso, insuficiencia cardíaca, deshidratación, ancianos, etc. El uso de AINE puede agravar o desencadenar insuficiencia renal aguda. Por este mismo mecanismo los AINE se asocian a descompensaciones de pacientes con hipertensión crónica e insuficiencia cardíaca.

Riesgo cardiovascular: Los AINEs pueden causar un incremento del riesgo de eventos cardiovasculares trombóticos serios, infarto agudo de miocardio (IAM) y accidente cerebrovascular (ACV), los cuales pueden ser fatales. Este riesgo se puede incrementar con la duración del uso. Los pacientes con diagnóstico de enfermedad cardiovascular o que presenten factores de riesgo para enfermedad cardiovascular tienen mayor riesgo. Este efecto se descubrió con la aparición de los inhibidores selectivos de COX-2, que mostraron un menor riesgo de sangrado digestivo pero se asociaron a un incremento de eventos cardiovasculares trombóticos. Cuando se revisaron los resultados de los estudios observacionales y ensayos clínicos de los AINES tradicionales, se halló un aumento de riesgo trombótico para diclofenac en dosis de 150 mg/d y ibuprofeno con dosis de 2.400 mg/d o mayores. El naproxeno en dosis de 1.000 mg/d no parece incrementar el riesgo cardiovascular., aunque no puede descartarse por completo. Para los otros AINEs no selectivos los datos son insuficientes como para sacar conclusiones sobre su riesgo trombótico.⁴¯⁶

Reacciones alérgicas: las reacciones de hipersensibilidad frente a cualquiera de los antiinflamatorios aumentan el riesgo de repetirse frente a otro de los AINEs, incluso de diferente clase farmacológica. Las manifestaciones incluyen urticaria, angioedema, crisis asmática o rinitis, y puede llegar al shock anafiláctico.

La FDA estadounidense estableció en 2015 que todos los AINEs (con excepción de la aspirina) lleven esta advertencia destacada en sus prospectos:7

RIESGO DE EVENTOS CARDIOVASCULARES Y GASTROINTESTINALES GRAVES

EVENTOS TROMBÓTICOS CARDIOVASCULARES

Los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) aumentan el riesgo de eventos trombóticos cardiovasculares graves, como infarto de miocardio y accidente cerebrovascular, que pueden ser mortales. Este riesgo puede ocurrir al inicio del tratamiento y puede aumentar con la duración del uso.

Este medicamento está contraindicado en el contexto de una cirugía de revascularización coronaria.

HEMORRAGIA, ÚLCERA Y PERFORACIÓN GASTROINTESTINAL

Los AINE aumentan el riesgo de eventos adversos gastrointestinales (GI) graves, como sangrado, ulceración y perforación del estómago o los intestinos, que pueden ser mortales. Estos eventos pueden ocurrir en cualquier momento durante el uso y sin síntomas de advertencia. Los pacientes de edad avanzada y los pacientes con antecedentes de enfermedad ulcerosa péptica y/o sangrado gastrointestinal tienen mayor riesgo de sufrir eventos gastrointestinales graves.

CONVENIENCIA-FARMACOCINÉTICA

En general todos los AINEs son bien absorbidos en el tubo digestivo y la vía oral es la más frecuentemente utilizada, también existen algunos preparados para administración rectal y parenteral (IV e IM). Con excepción del paracetamol todos tienen alta unión a proteínas plasmáticas; se metabolizan ampliamente en el hígado y son excretados por el riñón. Aunque hay excepciones, la duración de su efecto guarda relación con su vida media de eliminación. A diferencia de los opiáceos, los AINEs presentan una dosis techo, más allá de la cual no se logra beneficio analgésico pudiéndose incrementar los efectos indeseables.

CONTRAINDICACIONES-PRECAUCIONES-INTERACCIONES

No se recomienda su uso en embarazadas y lactancia. Existen varias situaciones donde el riesgo de hemorragias puede estar incrementado: hemofilia, trombocitopenia, enfermedad de von Willebrand, alteración del funcionamiento hepático, consumo de alcohol, ancianos y el tratamiento con anticoagulantes, en todos estos casos deberá evaluarse muy bien la conveniencia de administrar un AINE.

Cuando se los combina con los opiáceos en el dolor postoperatorio pueden reducir la necesidad de éstos hasta en un tercio. La Organización Mundial de la Salud propone, que en su estrategia escalonada del tratamiento farmacológico del dolor por cáncer, los AINEs ocupen el primer escalón y que pueden asociarse a los opiáceos en el segundo y tercero.8 También incorpora su uso en combinación con otros fármacos en la lumbalgia crónica.⁹

BIBLIOGRAFÍA

1.  Grosser T, Ricciotti E, FitzGerald GA. Cap 42: Farmacoterapia de la inflamación, fiebre, dolor y gota. En: Brunton LL, Knollmann BC (Eds). Goodman & Gilman’s Las bases farmacológicas de la terapéutica, 14ª ed. New York; McGraw-Hill: 2023.

2.  Ritter JM, Flower RJ, Henderson G, Loke YK, MacEwan D, Robinson E, Fullerton J. Anti-inflammatory and immunosuppressant drugs. Cap 25 en: Rang y Dale’s Pharmacology. 10ª ed. Elsevier: 2023.

3.   Wolfe MM, Lichtenstein DR, Singh G. Gastrointestinal toxicity of nonsteroidal antiinflammatory drugs. N Engl J Med 1999; 340: 1888-99.

4.   Coxib and traditional NSAID Trialists' (CNT) Collaboration, Bhala N, Emberson J, et al. Vascular and upper gastrointestinal effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs: meta-analyses of individual participant data from randomised trials. Lancet. 2013;382(9894):769-779. doi:10.1016/S0140-6736(13)60900-9

5.   Prozzi GR, Cañás M, Urtasun MA, Buschiazzo HO, Dorati CM, Mordujovich-Buschiazzo P. Riesgo cardiovascular de los antiinflamatorios no esteroideos. Medicina (B Aires). 2018;78(5):349-355.

6.   Kearney P M, Baigent C, Godwin J, Halls H, Emberson J R, Patrono C et al. Do selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors and traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs increase the risk of atherothrombosis? Meta-analysis of randomised trials BMJ 2006; 332 :1302 doi:10.1136/bmj.332.7553.1302

7.   FDA Drug Safety Communication: FDA strengthens warning that non-aspirin nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) can cause heart attacks or strokes. [Internet, 2015]. Disponible en:https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-drug-safety-communication-fda-strengthens-warning-non-aspirin-nonsteroidal-anti-inflammatory

8.  World Health Organization. 1996 Cancer pain relief with a guide to opioid availability. Geneva: WHO, 1996.

9.   WHO guideline for non-surgical management of chronic primary low back pain in adults in primary and community care settings. Geneva: World Health Organization; 2023. Licence: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.