Generalidades

Los efectos de los corticosteroides adrenales se describen clásicamente como glucocorticoides (regulación del metabolismo de glúcidos, lípidos y proteínas; acción antiinflamatoria e inmunosupresora) y mineralocorticoides (regulación del balance electrolítico). Los principales corticosteroides endógenos de cada clase son la hidrocortisona y la aldosterona, respectivamente.¹¯³

Tanto los corticosteroides naturales como los análogos sintéticos pueden tener ambos efectos, y es el predominio relativo de uno u otro en cada fármaco lo que determina su uso terapéutico en las distintas patologías. La potencia glucocorticoide se compara con la hidrocortisona, y se expresa como la dosis antiinflamatoria equivalente a 20mg de este fármaco, según la siguiente tabla:¹

La hidrocortisona tiene actividad mineralocorticoide relativamente alta, por lo que la retención hidrosalina que produce no la hace apropiada para tratamientos prolongados en dosis suprafisiológicas. Se utiliza para el reemplazo hormonal en la insuficiencia suprarrenal aguda y crónica, por vía intravenosa para el manejo de algunas emergencias médicas y por vía tópica para el tratamiento de enfermedades inflamatorias de la piel, en las que su moderada acción glucocorticoide se acompaña de menores efectos adversos locales y sistémicos. Tiene duración de acción corta: 8-12 hs.

La prednisona, metilprednisona y metilprednisolona tienen actividad predominantemente glucocorticoide, y son los fármacos más utilizados para la supresión a largo plazo de enfermedades inflamatorias. Duración de acción intermedia: 12-36 hs.

La triamcinolona se utiliza por su efecto antiinflamatorio para el tratamiento intraarticular en pacientes seleccionados con artritis reumatoidea u osteoartrosis; los efectos adversos locales son importantes y limitan el número y la frecuencia de las aplicaciones. Duración de acción intermedia: 12- 36 hs.

La betametasona y la dexametasona no tienen efecto mineralocorticoide apreciable, lo que las hace apropiadas para situaciones en las que es crucial evitar la retención hidrosalina, como en el edema cerebral. Su vida media prolongada produce una supresión duradera del eje hipotálamohipofisario, que no las hace apropiadas para tratamientos crónicos; sin embargo, se aprovecha este efecto en enfermedades en las que se busca una supresión constante de la corticotrofina (ACTH) endógena, como en la hiperplasia adrenal congénita. Los ésteres de betametasona son también útiles para uso tópico en enfermedades cutáneas, cuando se busca mayor potencia que la de la hidrocortisona, aunque a costa de un mayor riesgo de absorción y de efectos sistémicos. Duración de acción prolongada: 36-72 hs, dependiendo de la sal utilizada.

GRUPO FARMACOLÓGICO-FARMACODINAMIA

Los glucocorticoides actúan sobre su receptor específico en el citoplasma de la célula blanco; el complejo hormona-receptor se une a la cromatina nuclear y promueve la síntesis de proteínas específicas, que median los efectos hormonales. Las acciones sistémicas de los corticosteroides comprenden entre otras:²

1) Efecto antiinflamatorio: tanto sobre la fase aguda (edema, vasodilatación, migración leucocitaria) como la crónica (proliferación de fibroblastos y capilares, depósito de colágeno y cicatrización). La supresión de la inflamación se debe a la inhibición de la síntesis o liberación de mediadores  proinflamatorios y de sustancias quimiotácticas de los leucocitos. A través de la inducción de la síntesis de lipocortina, los glucocorticoides inhiben la fosfolipasa A2, disminuyendo la producción de prostaglandinas y leucotrienos. Inhiben también la producción de interleukinas (IL-1, IL-2, IL-3 e IL-6), del factor de necrosis tumoral (TNF-alfa), de moléculas de adhesión endotelial y de interferón gama, lo que evita la ampliación de la respuesta inflamatoria. El efecto inmunosupresor está ligado al antiinflamatorio y afecta sobre todo la inmunidad celular. Estos fármacos inhiben la activación de los linfocitos T en reposo, la amplificación de la respuesta de inmunidad celular y la formación de linfocitos T citotóxicos. También interfieren con el papel de los macrofágos en el procesamiento y presentación de antígenos a los linfocitos.²

2) El efecto hidroelectrolítico comprende el aumento de la reabsorción renal de sodio y agua y de la excreción de potasio e hidrógeno, lo que resulta en una expansión del volumen del líquido extracelular (con hipertensión arterial), hipokalemia y alcalosis metabólica. Estos efectos son significativos con hidrocortisona, ocurren ligeramente con prednisolona y son despreciables con dexametasona.

3) Afectan todos los aspectos del metabolismo intermedio, acelerando el catabolismo proteico (disminución de la masa muscular, adelgazamiento de la piel, retardo en la cicatrización); produciendo hiperglucemia por aumento de la gluconeogénesis y disminución de la utilización periférica de glucosa y favoreciendo la lipólisis y consecuente movilización de ácidos grasos desde el tejido adiposo. La diferente sensibilidad a este efecto del tejido graso del tronco y de las extremidades explicaría la redistribución del tejido adiposo, con adelgazamiento de los miembros y obesidad del tronco y de la cara.

4) Como disminuyen la absorción intestinal de calcio y aumentan su excreción renal, generan balance cálcico negativo que con el uso prolongado puede producir osteoporosis.

5) Tienen efectos estimulantes sobre el sistema nervioso central, los que van desde una sensación de bienestar y aumento del apetito, a cuadros de euforia, insomnio, inquietud motora y (en un porcentaje bajo pero significativo) ansiedad, depresión o psicosis.

INDICACIONES-EFICACIA

Los glucocorticoides se utilizan como reemplazo hormonal en la insuficiencia suprarrenal (ver: hidrocortisona) y también en la pruebas diagnósticas del síndrome de Cushing (ver: dexametasona), pero su aplicación más extendida se basa en las propiedades antiinflamatorias e inmunosupresoras, que reducen o suprimen las manifestaciones de una gran variedad de patologías (ver cada glucocorticoide en particular).¹¯³Algunas reglas aplicables al uso de todos los glucocorticoides son:¹¯²

1) Dada la cantidad y severidad de los efectos adversos, antes de iniciar el tratamiento considerar cuidadosamente los riesgos y beneficios para cada paciente.

2) Una dosis única de corticoides está prácticamente libre de efectos indeseables, esto justifica su uso en pacientes gravemente enfermos que pudieran tener insuficiencia suprarrenal aguda, antes de tener la confirmación bioquímica del trastorno.

3) En el tratamiento de una enfermedad potencialmente letal (por ej.: pénfigo) se comienza con dosis elevadas para controlar rápidamente la enfermedad. Luego se irá disminuyendo paulatinamente la dosis manteniendo un monitoreo cuidadoso.

4) En el tratamiento sintomático de enfermedades crónicas sin riesgo de vida inmediato no se busca la desaparición total de los síntomas, sino la dosis mínima que (combinada con otros tratamientos) sea aceptable para el paciente.

5) La dosis mínima efectiva debe individualizarse y re-evaluarse periódicamente.

6) Debe preferirse el tratamiento tópico al sistémico, siempre que sea posible.

7) La supresión del eje hipotálamo-hipofisario-suprarrenal es menor cuando se administran en una dosis única por la mañana, respetando el ciclo circadiano de mayor secreción hormonal en las primeras horas del día. El uso en días alternos (día por medio) genera menos supresión del eje hormonal, pero puede perder eficacia terapéutica en algunos pacientes.

8) Debe considerarse el retiro gradual del tratamiento glucocorticoide (a lo largo de semanas) siempre que el paciente cumpla una o más de las siguientes condiciones:¹

• La enfermedad puede recaer al bajar la dosis.

• El tratamiento duró 3 semanas o más, independientemente de la dosis diaria.

• Recibió el equivalente a más de 40 mg/día de prednisona, independiente de la duración.

• Recibió pulsos recientes y repetidos de glucocorticoides.

• Estuvo tratado en forma prolongada con corticoides en el último año.

• Tiene otra causa de supresión adrenal.

A medida que se desciende la dosis se vigila la eventual recaída de la enfermedad y la aparición del cuadro de insuficiencia suprarrenal.

9) La administración crónica de 5 mg/día o más de prednisona (o una dosis equivalente de otro glucocorticoide) puede producir osteoporosis. La pérdida ósea puede prevenirse suplementando la dieta diaria con 400-800 UI de vitamina D y 1000-1500mg de calcio. Si a pesar de todo se desarrolla osteoporosis, se considerará el tratamiento de reemplazo hormonal y el uso de bifosfonatos.

SEGURIDAD-EFECTOS ADVERSOS

El tratamiento con dosis suprafisiológicas de glucocorticoides inhibe la producción de ACTH por la hipófisis y puede producir atrofia de las glándulas suprarrenales; la insuficiencia suprarrenal se pondrá de manifiesto al suspender el tratamiento en forma brusca o cuando una enfermedad intercurrente aumente la demanda fisiológica de corticoides. Su uso crónico disminuye la resistencia a las infecciones bacterianas, fúngicas, virales y parasitarias. Puede reactivarse una TBC latente. Pueden enmascararse los síntomas tempranos de infección. Los efectos mineralocorticoides incluyen retención hidrosalina, hipertensión arterial, hipokalemia y alcalosis metabólica. La acción glucocorticoide incluye hiperglucemia, miopatía que cursa con debilidad de antebrazos y piernas, disturbios mentales (nerviosismo, insomnio y psicosis), osteoporosis que predispone a fracturas patológicas, necrosis ósea aséptica que afecta principalmente la cabeza femoral, cataratas subcapsulares posteriores, disminución del crecimiento en niños, hábito cushingoide, con cara de luna llena, obesidad central, giba de búfalo, estrías, almohadillas adiposas supraclaviculares, equimosis, hipotrofia muscular, acné e hirsutismo. Se asociado la coriorretinopatía serosa central con el uso de corticoides sistémicos, pero también por vía tópica cutánea, pulmonar, nasal, intraarticular, periocular y epidural. Cualquier alteración de la visión en un paciente tratado con corticosterodies debe ser evaluada rápidamente por el especialista. Hay aumento del riesgo de úlcera péptica. La miopatía, psicosis u osteoporosis son Indicaciones absolutas de suspensión de la terapéutica.

Debe considerarse en riesgo de insuficiencia suprarrenal aguda por suspensión del tratamiento glucocorticoide a todo paciente que reciba más de 10 mg de prednisona o su equivalente durante más de 7 días. Esta supresión puede durar meses y hasta un año. En periodos de estrés severo (infección, cirugía) estos pacientes deben recibir suplementos de glucocorticoides (ver abajo hidrocortisona).

CONVENIENCIA-FARMACOCINÉTICA

Los corticosteroides naturales y sus análogos sintéticos tienen buena absorción oral; algunos ésteres hidrosolubles pueden administrarse por vía intravenosa. La vía intramuscular se utiliza para obtener efectos más prolongados. También se produce cierto grado de absorción sistémica cuando se utiliza la vía inhalatoria, intraarticular o cutánea; el efecto sistémico dependerá del fármaco, la dosis y la duración del tratamiento. La hidrocortisona y sus congéneres se transportan en el plasma unido en más del 90% a transcortina y albúmina. Con altas concentraciones plasmáticas, la capacidad de unión de los corticoides a las proteínas transportadoras se ve superada, incrementándose la fracción libre o activa. Los corticosteroides se metabolizan principalmente en el hígado (y en menor medida en el riñón) por reducción y conjugación con glucurónido y sulfato. Los conjugados hidrosolubles se excretan por la orina.

CONTRAINDICACIONES-PRECAUCIONES-INTERACCIONES

Supresión adrenal: durante la terapéutica prolongada con corticosteroides se puede desarrollar atrofia adrenal y puede persistir por anos después de la retirada del fármaco. El retiro abrupto después de un periodo prolongado de utilización puede llevar a una insuficiencia adrenal aguda, hipotensión o muerte.1-3 El retiro brusco puede asociarse con fiebre, mialgia, rinitis, pérdida de peso.

Reacciones psiquiátricas: Los corticosteroides administrados por vía sistémica (sobre todo en dosis altas) pueden producir reacciones psiquiátricas: euforia, pesadillas, insomnio, irritabilidad, cambios de estado de ánimo, ideación suicida. Generalmente estas reacciones desaparecen al disminuir la dosis o discontinuar el tratamiento. La administración conjunta con alcohol o AINEs puede aumentar el riesgo de úlcera o hemorragia gastrointestinal. Pueden aumentar o disminuir el efecto anticoagulante de los dicumarínicos, debiéndose vigilar el tiempo de protrombina cuando se modifica la dosis del corticoide. Las rifamicinas y los anticonvulsivantes carbamazepina, fenitoína, fenobarbital y primidona aceleran el metabolismo hepático y reducen el efecto de los corticosteroides. Por el contrario, los anticonceptivos orales, el ketoconazol y probablemente el itraconazol reducen el metabolismo hepático y aumentan su efecto. Cuando se asocian con ciclosporina, aumentan las concentraciones y los efectos de ambos fármacos. El uso concomitante con relajantes neuromusculares aumenta el riesgo y severidad de la miopatía, originando parálisis fláccida. Los antidepresivos tricíclicos pueden exacerbar las alteraciones mentales inducidas por los glucocorticoides. Con dosis inmunosupresoras de corticoides las vacunas bacterianas o de virus atenuados pierden su eficacia; existiendo el riesgo de desencadenar la enfermedad que se quiere prevenir con la vacunación. Por sus efectos metabólicos, los glucocorticoides antagonizan la acción de la insulina, los hipoglucemiantes orales y los antihipertensivos, pudiendo requerir el ajuste de sus dosis. La hipokalemia es más probable en el uso conjunto con anfotericina B, tiacidas o diuréticos del asa. La hipokalemia aumenta la toxicidad de los digitálicos.

EMBARAZO-LACTANCIA

El beneficio del tratamiento con corticosteroides durante el embarazo y la lactancia supera los riesgos. dado que la maduración pulmonar en el feto está regulada por la secreción fetal de cortisol, el tratamiento de la madre con grandes dosis de glucocorticoides reduce la incidencia del síndrome de dificultad respiratoria en bebés prematuros. Cuando se anticipa el parto a las semanas  24 a 34 de gestación, se indica betametasona intramuscular (IM), dos dosis de 12 mg separadas por 24 horas, o dexametasona IM, 6 mg cada 12 horas, por cuatro dosis. ⁴ ¯ ⁵    La administración prenatal de corticoides ha demostrado reducir la morbilidad y mortalidad asociada a la prematurez, en estudios realizados tanto en países desarrollados como en entorno de ingresos medios y bajos.⁶

PUNTOS CLAVE⁴

A. La administración de un solo curso de la terapia con corticosteroides prenatales se debe ofrecer a todas las mujeres entre 24 y 34 semanas de gestación con riesgo de parto prematuro.

B. A las mujeres con rotura prematura de membranas entre las 24 y 34 semanas de gestación se les debe ofrecer un curso de terapia con corticosteroides siempre que no existan signos clínicos de infección.

C. Si bien no se dispone de información adecuada que demuestre específicamente el beneficio del uso de corticoides antenatales en embarazos múltiples, debido al claro beneficio en embarazos únicos se recomienda utilizarlos en iguales dosis y esquemas de aplicación.

D. La reiteración de dosis de corticosteroides prenatales cuando el nacimiento no se ha producido luego de 7 días de la serie inicial ha demostrado beneficios a corto plazo para los bebés (incluyendo menor frecuencia de dificultad respiratoria y otros problemas de salud graves) sin que la evidencia disponible actualmente informe de daño significativo para las mujeres o los niños en la niñez temprana y media, aunque tampoco hay beneficio. Se necesitan más investigaciones sobre los beneficios y riesgos a largo plazo para el bebé hasta la edad adulta.⁷

BIBLIOGRAFÍA

1.  British NationalFormulary BNF 84 Ed. Londres; BMJ Group&PharmaceuticalPress: 2022.

2.  Hupfeld CJ, Iñiguez Lluhí JA. Hormona adrenocorticotrópica, esteroides suprarrenales y corteza suprarrenal. En: Brunton LL, Knollmann BC (Eds). Goodman &Gilman’s Las bases farmacológicas de la terapéutica, 14ª ed. New York; McGraw-Hill: 2023.

3. Chrousos GP. Adrenocorticosteroides y antagonistas de la corteza suprarrenal. En: Katzung BG, Vanderah TW (Eds.). Farmacología básica y clínica. 15ª ed. McGraw-Hill: 2021.

4.  Ministerio de Salud de la Nación. Recomendaciones para la prevención, diagnóstico y tratamiento de amenaza de parto pretérmino, atención del parto pretérmino espontáneo y rotura prematura de membranas. Buenos Aires; MSN: 2015.

5. Williams MJ, Ramson JA, Brownfoot FC. Differentcorticosteroids and regimensforaccelerating fetal lungmaturationforbabies at riskofpretermbirth. Cochrane DatabaseSyst Rev. 2022 Aug 9;8(8):CD006764. doi: 10.1002/14651858.CD006764.pub4.

6.  McGoldrick E, Stewart F, Parker R, Dalziel SR. Antenatal corticosteroidsforaccelerating fetal lungmaturationforwomen at riskofpretermbirth. Cochrane DatabaseSyst Rev. 2020 Dec 25;12(12):CD004454. doi: 10.1002/14651858.CD004454.pub4.

7.  Walters A, McKinlay C, Middleton P, Harding JE, Crowther CA. Repeat doses of prenatal corticosteroidsforwomen at riskofpretermbirthforimproving neonatal healthoutcomes. Cochrane DatabaseSyst Rev. 2022 Apr 4;4(4):CD003935. doi: 10.1002/14651858.CD003935.pub5.