Las benzodiazepinas (BZD) son inductoras del sueño cuando son administradas por la noche, y durante el día producen sedación. Todas ellas producen tolerancia y dependencia (física y psicológica), y esto puede dificultar su retiro y suspensión posterior en pacientes que han estado tomando regularmente este medicamento por más de 2 a 4 semanas.1 (Ver dependencia y retiro, a continuación). Los hipnóticos y ansiolíticos por lo tanto, deben reservarse para tratamientos cortos, en patologías específicas y bien definidas, y sólo cuando los beneficios superen el riesgo de su administración. Su uso se asocia con un aumento de caídas, fracturas y accidentes de tránsito 2-4, sobre todo en ancianos. La asociación de su uso prolongado con la enfermedad de Alzheimer podría interpretarse como un sesgo protopático (los primeros síntomas del trastorno cognitivo llevarían a la indicación de BZD), pero las revisiones más recientes postulan un efecto real.5 Poseen en común las siguientes propiedades farmacológicas: son ansiolíticas, sedativas, hipnóticas, miorrelajantes y anticonvulsivantes. Son útiles en la medicación preanestésica y, en dosis mayores, como inductores de la anestesia general y mantenimiento de la misma.1

El ácido gamma-aminobutírico (GABA) es el neurotransmisor inhibitorio más importante del sistema nervioso central (SNC). Las BZD ejercen su acción aumentando la afinidad del GABA por su receptor y la frecuencia de apertura del canal de cloro. La unión del GABA a su receptor desencadena la apertura de dicho canal, con la consiguiente entrada de cloro a la célula e hiperpolarización de la misma, dando como resultado un efecto inhibitorio.

Tolerancia: La tolerancia es un fenómeno farmacológico que consiste en la pérdida progresiva de los efectos terapéuticos de las BZD ante su uso reiterado en el tiempo, lo que obliga a incrementar las dosis para recuperar el efecto inicial. Éste tiende a perderse con el transcurrir del tiempo, lo que obliga nuevos aumentos de dosis.1 Es un fenómeno que puede desarrollarse en pacientes consumidores crónicos, quienes toleran dosis elevadas que serían peligrosas en otros pacientes.

Efectos sobre la conducción: el consumo de BZD puede producir enlentecimiento psicomotor que aumente el tiempo de reacción frente a un estímulo externo y afecte la capacidad para conducir automóviles o cualquier tipo de máquinas. Este efecto puede potenciarse con el consumo de alcohol.1,4

Efecto paradojal: Es un efecto adverso relativamente raro, que estaría relacionado con la dosis. Luego de la administración de una BZD pueden aparecer síntomas de desinhibición del sistema nervioso, tales como euforia o disforia, inquietud motora, insomnio, alucinaciones, ideación paranoide, conducta hipomaníaca, ideación depresiva y suicida, aumento de la hostilidad y actos agresivos y antisociales. Su incidencia podría ser mayor en pacientes con trastornos psiquiátricos.1

Dependencia y Síndrome de Abstinencia: Todas las BZD pueden producir dependencia y síndrome de abstinencia. Su uso crónico puede producir dependencia psíquica y física y ante la supresión brusca se puede desencadenar un síndrome de abstinencia con efectos contrarios a los que estos fármacos producen (efecto “rebote”). El desarrollo de dependencia suele ser gradual, comenzando con el uso prolongado de BZD indicadas para el insomnio y/o ansiedad. Sin embargo, esta situación de dependencia suele pasar desapercibida para el médico y el paciente. La dependencia es particularmente probable en pacientes con una historia de abuso de alcohol o drogas y en pacientes con trastornos de la personalidad.1,2,6

Luego de su administración por más de dos semanas, su retiro debe ser gradual, dependiendo del tiempo y la dosis que haya estado tomando el paciente la retirada brusca puede causar síntomas de abstinencia. La suspensión tras el consumo de dosis bajas genera síntomas del SNC y periféricos: inquietud, irritabilidad, temblores, es decir, síntomas de rebote con diversos grados de excitabilidad e insomnio pertinaz. Después de dosis moderadas se observa: ansiedad, agitación, aumento de la sensibilidad a la luz y a los ruidos, parestesias, calambres musculares, crisis mioclónicas, disturbios del sueño y vértigo. Con dosis altas pueden aparecer convulsiones tónico-clónicas, alucinosis, ideas delirantes paranoides y excitación psicomotriz.1,6

El síndrome de abstinencia puede aparecer luego de un día de suspender una BZD de acción corta y hasta tres semanas después si la BZD es de acción prolongada. Algunos síntomas se confunden con los que motivaron la prescripción, lo que puede perpetuar el consumo.2,6

Deshabituación a BZD: 2,6-8

Se recomienda que el retiro de las BZD se realice gradualmente para causar una caída lenta y gradual de su nivel plasmático reduciendo así al mínimo los síntomas de abstinencia. Se desconoce cuál es la dosis óptima y el tiempo adecuado para reducir gradualmente el fármaco por lo que su retiro gradual debe basarse en la respuesta individual y la severidad de los síntomas de abstinencia que presente el paciente. Puede ser retirada gradualmente (una décima parte o un cuarto de la dosis que tomaba el paciente) cada quince días.

Para aquellos pacientes que se encuentren consumiendo BZD de vida media corta, que presenten síntomas de abstinencia clínicamente significativos u otro tipo de dificultades se sugiere la sustitución por diazepam. Se prefiere el diazepam porque tiene una vida media larga (20-100 horas) lo que evita fuertes fluctuaciones en los niveles plasmáticos del fármaco, está disponible en el mercado en una variedad de dosis, lo que facilita el cambio escalonado de la dosis y permite a la vez pequeñas reducciones graduales (especialmente a dosis bajas).

No es posible establecer la dosis equivalente exacta de sustitución por diazepam, ya que depende de numerosos factores, pero se aplican estas recomendaciones generales:

1. Sustituir la BZD que se encuentra tomando el paciente a la dosis diaria equivalente de diazepam (ver tabla abajo), administrada preferentemente por la noche.

2. Reducir la dosis de diazepam entre 2 o 2,5 mg cada 2-3 semanas, si se presentan síntomas de abstinencia mantener la última dosis hasta que los síntomas mejoren.

3. Si es necesario reducir la dosis más lentamente, es mejor reducir demasiado lentamente en lugar de demasiado rápidamente.

4. El tiempo necesario para la suspensión total puede variar de alrededor de 4 semanas a un año o más.

Las dosis equivalentes aproximadas de diazepam, están basadas en experiencias clínicas y los individuos pueden presentar variaciones individuales.6

Utilización de las BZD como ansiolíticos e hipnóticos:

Las BZD están indicadas para el corto plazo para el alivio de la ansiedad grave e incapacitante, que somete al paciente a una angustia inaceptable, que se presenta sola o asociada a insomnio. Su utilización para tratar un cuadro de ansiedad “leve” es inapropiado. De igual manera, deben ser utilizados para tratar el insomnio sólo cuando es severo, incapacitante o produce un malestar clínicamente significativo para el paciente. En ambos casos, deben ser utilizadas siempre por cortos periodos de tiempo (dos a cuatro semanas).2

Sobredosis de BZD:

Aunque el riesgo de vida derivado de la sobredosis de BZD es sustancialmente menor al de los barbitúricos, se produce depresión del sistema nervioso central y, eventualmente, compromiso cardiorrespiratorio. Se han desarrollado antagonistas específicos del receptor de benzodiazepinas que contrarrestan con eficacia este efecto, como el flumazenil (ver Capítulo 26.06.01).

BIBLIOGRAFÍA

1.   Mihic SJ, Mayfield J. Cap. 22: Hipnóticos y sedantes. En: Brunton LL, Knollmann BC (Eds). Goodman & Gilman’s Las bases farmacológicas de la terapéutica, 14ª ed. New York; McGraw-Hill: 2023.

2.     Urtasun MA, Dorati C, Mordujovich P, Cañás M. Benzodiazepinas: uso crónico y deprescripción. Folia Doc. Fundación Femeba . Año, XXIII Nº2 2020. Disponible en: https://n9.cl/khs5f.

3.     Capiau A, Huys L, van Poelgeest E, van der Velde N, Petrovic M, Somers A, et al. Therapeutic dilemmas with benzodiazepines and Z-drugs: insomnia and anxiety disorders versus increased fall risk: a clinical review. Eur Geriatr Med. 2023 Aug;14(4):697–708.

4.     Chang C-M, Wu EC-H, Chen C-Y, Wu K-Y, Liang H-Y, Chau Y-L, Wu C-S, Lin K-M, Tsai H-J. Psychotropic drugs and risk of motor vehicle accidents: a population-based case-control study. Br J Clin Pharmacol 2013; 75:1125-33.

5.     Penninkilampi R, Eslick GD. A Systematic Review and Meta-Analysis of the Risk of Dementia Associated with Benzodiazepine Use, After Controlling for Protopathic Bias. CNS Drugs. 2018 Jun;32(6):485–97.

6.     Ashton C. Benzodiazepines: How They Work & How to Withdraw - The Ashton manual. [Internet]. Newcastle upon Tyne: Institute of Neuroscience; 2002. Disponible en: https://www.benzo.org.uk/manual/  

7.     Royal Australian College of General Practitioners. Part A. Deprescribing. En: RACGP aged care clinical guide (Silver Book) [Internet]. 5th ed. Melbourne: RACGP; 2019. Disponible en: https://www.racgp.org.au/clinical-resources/clinical-guidelines/key-racgp-guidelines/view-all-racgp-guidelines/silver-book/part-a/deprescribing

8.     Pottie K, Thompson W, Davies S, Grenier J, Sadowski CA, Welch V, et al. Deprescribing benzodiazepine receptor agonists: Evidence-based clinical practice guideline. Canadian Family Physician. 2018;64(5):339-51.