INTRODUCCIÓN
Son un grupo de medicamentos que se utilizan para trastornos mentales graves como la esquizofrenia y el trastorno bipolar, y otros trastornos psicóticos asociados a delirio o demencia.1 A corto plazo se utilizan para tranquilizar a pacientes que presentan un cuadro de psicosis, cualquiera que sea la patología subyacente asociada a excitación psicomotriz, delirios y alucinaciones. Como por ejemplo, cuando esos síntomas son causados por algún tipo de daño cerebral, delirio de causa tóxica (intoxicación por anfetaminas), agitación en pacientes con enfermedad de Alzheimer o depresión agitada.1,2
Desde su introducción en la terapéutica, en la década de los años 50, se han ido acumulando suficientes evidencias sobre su utilidad para controlar los síntomas positivos de la esquizofrenia (alucinaciones, delirios), y reducir su morbilidad. La eficacia para mejorar los síntomas negativos y cognitivos es mucho menor.1
Los fármacos antipsicóticos (previamente conocidos como tranquilizantes mayores o neurolépticos) son aquellos eficaces para el tratamiento de la esquizofrenia, y se emplean también en otros tipos de psicosis. Tienen en común el antagonismo del receptor D2 de dopamina, aunque este no sea el único neurotransmisor implicado en el efecto terapéutico. Tradicionalmente se destacó el bloqueo dopaminérgico a nivel de los sistemas mesolímbico y mesocortical, pero actualmente se considera que las proyecciones dopaminérgicas al cuerpo estriado son fundamentales para la eficacia antipsicótica. El bloqueo D2 en el cuerpo estriado es también responsable de los efectos adversos extrapiramidales.1
Los antipsicóticos típicos o de primera generación tienen diversas estructuras químicas, entre las que destacan las fenotiazinas y las butirofenonas, entre otros compuestos heterocíclicos. El prototipo de las fenotiazinas es la clorpromazina y el de las butirofenonas es el haloperidol.
El término antipsicóticos atípicos1 o de segunda generación se aplica a los agentes que, además de tener afinidad por los receptores dopaminérgicos D2, se unen a los receptores de 5-hidroxitriptamina 5HT2 de la corteza prefrontal, entre otros efectos. Si bien presentan un riesgo sustancialmente menor de efectos extrapiramidales, estos agentes presentan su propio espectro de efectos adversos, incluyendo hipotensión, convulsiones, aumento de peso y aumento del riesgo de diabetes mellitus tipo II e hiperlipidemia.1 Se plantea que pueden ser algo más eficaces para la mejoría de los síntomas negativos de la esquizofrenia. Dentro de este grupo se incluyen la risperidona como prototipo del grupo, olanzapina, aripiprazol, clozapina, quetiapina, ziprasidona.
Dado que no existen diferencias sustanciales de eficacia entre los distintos agentes para el tratamiento de la esquizofrenia, estos dos grupos de fármacos se distinguen por el perfil de efectos secundarios y su costo; el antecedente de buena respuesta previa y la tolerabilidad a los efectos adversos son los factores principales para la selección de un antipsicótico. La clozapina destaca entre estos fármacos por su eficacia demostrada ante el fallo de otros antipsicóticos, aunque esta ventaja se asocia a un perfil distintivo de efectos adversos hematológicos.
El tratamiento de la psicosis incluye medidas farmacológicas y no farmacológicas.3 Para elegir el medicamento ante un primer episodio de psicosis se evaluará el perfil de comorbilidad del paciente y los efectos adversos que esté más dispuesto a tolerar. Los factores a considerar incluyen la presencia de obesidad, diabetes, enfermedad cardiovascular. Se iniciará con una dosis baja del fármaco, que se irá titulando lentamente hasta lograr eficacia o efectos adversos intolerables. El seguimiento incluirá los cambios de síntomas y conducta, la emergencia de trastorno del movimiento, el peso, glucemia y presión arterial. No se recomienda usar dosis de carga ni asociar dos o más antipsicóticos, excepto por períodos breves.3
Los antipsicóticos atípicos pueden ser una opción de tratamiento para las personas que reciben antipsicóticos típicos y experimentan efectos secundarios inaceptables. También para aquellos que han experimentado una recaída y tienen antecedentes de falta de respuesta o efectos adversos intolerables con los antipsicóticos típicos. La clozapina se considera de elección ante el fracaso de dos fármacos antipsicóticos.3
BIBLIOGRAFÍA
1. Meyer JM. Farmacoterapia de las psicosis y las manías. En Brunton LL, Knollmann BC (Eds). Goodman & Gilman 's Las bases farmacológicas de la terapéutica, 14ª ed. New York; McGraw-Hill: 2023
2. British National Formulary BNF 84 Ed. Londres; BMJ Group & Pharmaceutical Press: 2022
3. National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE). Psychosis and schizophrenia in adults: prevention and management [en línea]. www.nice.org.uk/guidance/cg178
(*) fármacos complementarios, uso normatizado, restringido y/o utilizado por especialista.
GRUPO FARMACOLÓGICO-FARMACODINAMIA
Pertenece a los derivados de Dibenzodiazepinas. Su perfil farmacológico muestra diferencias con los neurolépticos clásicos. La incidencia de efectos extrapiramidales y de hiperprolactinemia es menor. Es antagonista de receptores D1, D2, 5-HT2A, alfa-1 adrenérgico y muscarínico.1-3
INDICACIONES-EFICACIA
La clozapina es el único antipsicótico eficaz para la esquizofrenia resistente al tratamiento con otros antipsicóticos (es decir, a pesar del uso secuencial de al menos dos fármacos antipsicóticos diferentes, uno de los cuales debe ser un fármaco antipsicótico de segunda generación, cada uno durante un período adecuado). Retrasar el inicio del tratamiento con clozapina más de 3 años tras la identificación de la resistencia al tratamiento reduce la probabilidad de respuesta. En comparación con otros antipsicóticos, los pacientes tratados con clozapina presentan tasas de rehospitalización más bajas y una menor mortalidad por todas las causas (naturales y no naturales). La clozapina es especialmente eficaz en pacientes con esquizofrenia y polidipsia psicógena, y en esquizofrenia con tendencias suicidas. Hay evidencia de su eficacia y tolerabilidad en la psicosis de la enfermedad de Parkinson.1-3
SEGURIDAD-EFECTOS ADVERSOS
El efecto más peligroso es la agranulocitosis que se observa en 1% de los casos. Se presenta con mayor frecuencia entre las 4 y las 18 semanas del inicio del tratamiento. Es necesario alertar a los pacientes a consultar cuando tengan fiebre o anginas. En Argentina, los pacientes a los que se receta clozapina deben ingresar al Programa de Farmacovigilancia Intensiva que lleva adelante cada laboratorio productor, y que informa al Sistema Nacional de Farmacovigilancia. Se debe hacer un estricto programa de monitoreo con realización de hemogramas semanales las primeras 18 semanas y luego mensualmente en forma indefinida mientras dure el tratamiento, incluso luego de suspendida la medicación se deben realizar controles durante 4 semanas más.4
Se han notificado casos de alteración del peristaltismo intestinal, incluyendo estreñimiento, obstrucción intestinal, impactación fecal e íleo paralítico (incluidos casos mortales). Es fundamental reconocer y tratar activamente el estreñimiento.3
El uso de clozapina se ha asociado a convulsiones; la dosis elevada parece ser un importante predictor. Se debe tener precaución cuando se administra clozapina a pacientes que tienen antecedentes de convulsiones u otros factores predisponentes. Los pacientes deben ser advertidos que no deben participar en actividades donde la pérdida repentina de conocimiento puede originar un grave peligro para sí mismos o para otros.3
La clozapina se asocia con un riesgo mayor de miocarditis fatal, especialmente durante los dos primeros meses de uso. La presencia de taquicardia debe orientar a la búsqueda de otros indicadores para miocarditis o cardiomiopatía.3 En pacientes en quienes se sospecha miocarditis, el tratamiento debe interrumpirse de inmediato.3 Si se comprueba la afectación miocárdica el fármaco no volverá a indicarse. Raramente se produce colapso circulatorio.
Un problema frecuente es la ganancia de peso. Puede producir ansiedad, agitación y cuadros confusionales. También se ha observado somnolencia, fatiga y cefalea. Se ha notificado visión borrosa, hepatitis medicamentosa y necrosis hepática masiva. Comparado con otros antipsicóticos el riesgo de disquinesia tardía es bajo o inexistente.1-3
Normas del Programa de Seguimiento de pacientes tratados con Clozapina4
La clozapina está contraindicada en pacientes con historia de granulocitopenia/agranulocitosis o cualquier trastorno de médula ósea.
No usar concurrentemente con otros fármacos capaces de producir agranulocitosis; evitar la asociación con antipsicóticos de depósito.
Ante la presencia de signos clínicos de infección deberá realizarse un hemograma para descartar una posible leucopenia.
Se considera leucopenia/granulocitopenia leve a un recuento leucocitario total de 3000 - 3500/mm3 y/o neutrófilos 2000 -1500mm3 siendo la conducta a seguir en tales casos hemograma bisemanal sin suspensión de la clozapina.
Se considera leucopenia/granulocitopenia moderada a un recuento leucocitario total de 3000 -2000/mm3 y/o neutrófilos 1500-1000/mm3 siendo la conducta a seguir en tales casos hemograma diario. Suspensión de tratamiento definitivamente. Control de signos de infección. Realizar controles hasta un mes después de normalizados los glóbulos blancos y/o neutrófilos.
Se considera leucopenia/granulocitopenia severa a un recuento leucocitario total menor a 2000/mm3 y/o neutrófilos menor a 1000/mm3 siendo la conducta a seguir en tales casos hemograma diario. Suspensión definitiva del tratamiento. Control de signos de infección. Supervisión por servicio de Hematología.
Se considera agranulocitosis a un recuento de neutrófilos menor a 500/ mm3 siendo la conducta a seguir en tales casos: suspensión definitiva del tratamiento y derivación a servicio de Hematología para su correcto tratamiento. Si por efectos adversos hematológicos hubiera que suspender el tratamiento, el paciente no podrá volver a recibir clozapina, a menos que luego de la suspensión se hubiera documentado que la causa de la leucopenia no era la clozapina.
CONVENIENCIA-FARMACOCINÉTICA
Se absorbe bien por vía oral, luego de su administración alcanza una concentración plasmática estable a las 3 hs. Circula un 97% unida a proteínas plasmáticas. Es metabolizada en hígado por el sistema citocromo P 450 CYP 3 A4. La vida media es de 12 horas. Un 50% de la dosis administrada es excretada por orina y un 30% por heces.1-3
CONTRAINDICACIONES
Psicosis alcohólica y tóxica. Trastornos de la médula ósea. Coma. Intoxicación por fármacos. Antecedentes de agranulocitosis. Antecedentes de colapso circulatorio. Antecedentes de neutropenia. Íleo paralítico. Trastornos cardíacos graves (p. ej., miocarditis). Depresión grave del sistema nervioso central. Epilepsia no controlada.3
PRECAUCIONES
Mayores de 60 años. Pacientes que toman medicamentos que causan constipación (por ejemplo fármacos antimuscarínicos) o de antecedentes de enfermedad del colon o cirugía intestinal. Hipertrofia prostática. Susceptibilidad al glaucoma de ángulo cerrado. Reducir gradualmente la dosis de otros antipsicóticos antes de comenzar.3
INTERACCIONES
Fenitoína y rifampicina pueden disminuir los niveles plasmáticos de clozapina por inducción de las enzimas del citocromo P450. Por el contrario, el uso concomitante con otros fármacos metabolizados por el CYP450, como antidepresivos, fenotiazinas, carbamazepina y antiarrítmicos Tipo 1C (por ejemplo, propafenona, flecainida y encainida), o que inhiben esta enzima (por ejemplo, quinidina), aumenta los niveles de clozapina. El hábito de fumar cigarrillos acelera el metabolismo hepático de la clozapina y reduce los niveles plasmáticos.1-3
El dosaje de clozapina en sangre ayuda a reducir la toxicidad. Se recomienda especialmente en ciertas situaciones clínicas como abandono del tabaco o pase a cigarrillo electrónico, diagnóstico de neumonía u otra infección grave, uso de medicamentos que interfieran con el metabolismo hepático, todas ellas situaciones en las que pueden aumentar los niveles sanguíneos de clozapina.3
EMBARAZO-LACTANCIA:
Las mujeres embarazadas que toman clozapina y sus bebés presentan mayores consecuencias adversas en comparación con otros grupos, por lo que debe ser usada con precaución. La clozapina parece estar asociada con un mayor riesgo de abortos espontáneos, diabetes gestacional materna y bajo peso al nacer.5 No se aconseja su uso durante la lactancia.3,
POSOLOGIA-DOSIS
Adultos de 18 a 59 años: 12,5 mg 1 o 2 veces al día el primer día, luego 25 a 50 mg el segundo día, y luego, si se tolera, aumentar en incrementos de 25 a 50 mg diarios. La dosis se incrementará gradualmente durante 14 a 21 días, hasta un máximo de 300 mg diarios en dosis divididas. La dosis mayor se tomará por la noche. Se pueden tomar hasta 200 mg diarios en una sola dosis al acostarse. Si es necesario, se aumentará en incrementos de 50 a 100 mg 1 o 2 veces por semana. Es preferible aumentar una vez por semana. Dosis habitual: 200 a 450 mg diarios, máxima 900 mg al día.3
Niños: No se recomienda.
BIBLIOGRAFÍA
1. Meyer JM. Farmacoterapia de las psicosis y manías. En Brunton LL, Knollmann BC (Eds). Goodman & Gilman’s Las bases farmacológicas de la terapéutica, 14ª ed. New York; McGraw-Hill: 2023.
2. Meyer JM & Stahl SM. The clozapine handbook. New York, NY : Cambridge University Press, 2019.
3. British National Formulary BNF 84 Ed. Londres; BMJ Group & Pharmaceutical Press: 2022
4. Clozapina- Disposición N° 935/2000. Boletín de la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT). [en línea] http://www.anmat.gov.ar>.
5. Kulkarni J, De Chellis A, Gilbert H, et al. Clozapine Safety in Pregnancy: A Clinical Study, Schizophrenia Bulletin, 2024;, sbae132, https://doi.org/10.1093/schbul/sbae132
