INTRODUCCIÓN
Son un grupo de medicamentos que se utilizan para trastornos mentales graves como la esquizofrenia y el trastorno bipolar, y otros trastornos psicóticos asociados a delirio o demencia.1 A corto plazo se utilizan para tranquilizar a pacientes que presentan un cuadro de psicosis, cualquiera que sea la patología subyacente asociada a excitación psicomotriz, delirios y alucinaciones. Como por ejemplo, cuando esos síntomas son causados por algún tipo de daño cerebral, delirio de causa tóxica (intoxicación por anfetaminas), agitación en pacientes con enfermedad de Alzheimer o depresión agitada.1,2
Desde su introducción en la terapéutica, en la década de los años 50, se han ido acumulando suficientes evidencias sobre su utilidad para controlar los síntomas positivos de la esquizofrenia (alucinaciones, delirios), y reducir su morbilidad. La eficacia para mejorar los síntomas negativos y cognitivos es mucho menor.1
Los fármacos antipsicóticos (previamente conocidos como tranquilizantes mayores o neurolépticos) son aquellos eficaces para el tratamiento de la esquizofrenia, y se emplean también en otros tipos de psicosis. Tienen en común el antagonismo del receptor D2 de dopamina, aunque este no sea el único neurotransmisor implicado en el efecto terapéutico. Tradicionalmente se destacó el bloqueo dopaminérgico a nivel de los sistemas mesolímbico y mesocortical, pero actualmente se considera que las proyecciones dopaminérgicas al cuerpo estriado son fundamentales para la eficacia antipsicótica. El bloqueo D2 en el cuerpo estriado es también responsable de los efectos adversos extrapiramidales.1
Los antipsicóticos típicos o de primera generación tienen diversas estructuras químicas, entre las que destacan las fenotiazinas y las butirofenonas, entre otros compuestos heterocíclicos. El prototipo de las fenotiazinas es la clorpromazina y el de las butirofenonas es el haloperidol.
El término antipsicóticos atípicos1 o de segunda generación se aplica a los agentes que, además de tener afinidad por los receptores dopaminérgicos D2, se unen a los receptores de 5-hidroxitriptamina 5HT2 de la corteza prefrontal, entre otros efectos. Si bien presentan un riesgo sustancialmente menor de efectos extrapiramidales, estos agentes presentan su propio espectro de efectos adversos, incluyendo hipotensión, convulsiones, aumento de peso y aumento del riesgo de diabetes mellitus tipo II e hiperlipidemia.1 Se plantea que pueden ser algo más eficaces para la mejoría de los síntomas negativos de la esquizofrenia. Dentro de este grupo se incluyen la risperidona como prototipo del grupo, olanzapina, aripiprazol, clozapina, quetiapina, ziprasidona.
Dado que no existen diferencias sustanciales de eficacia entre los distintos agentes para el tratamiento de la esquizofrenia, estos dos grupos de fármacos se distinguen por el perfil de efectos secundarios y su costo; el antecedente de buena respuesta previa y la tolerabilidad a los efectos adversos son los factores principales para la selección de un antipsicótico. La clozapina destaca entre estos fármacos por su eficacia demostrada ante el fallo de otros antipsicóticos, aunque esta ventaja se asocia a un perfil distintivo de efectos adversos hematológicos.
El tratamiento de la psicosis incluye medidas farmacológicas y no farmacológicas.3 Para elegir el medicamento ante un primer episodio de psicosis se evaluará el perfil de comorbilidad del paciente y los efectos adversos que esté más dispuesto a tolerar. Los factores a considerar incluyen la presencia de obesidad, diabetes, enfermedad cardiovascular. Se iniciará con una dosis baja del fármaco, que se irá titulando lentamente hasta lograr eficacia o efectos adversos intolerables. El seguimiento incluirá los cambios de síntomas y conducta, la emergencia de trastorno del movimiento, el peso, glucemia y presión arterial. No se recomienda usar dosis de carga ni asociar dos o más antipsicóticos, excepto por períodos breves.3
Los antipsicóticos atípicos pueden ser una opción de tratamiento para las personas que reciben antipsicóticos típicos y experimentan efectos secundarios inaceptables. También para aquellos que han experimentado una recaída y tienen antecedentes de falta de respuesta o efectos adversos intolerables con los antipsicóticos típicos. La clozapina se considera de elección ante el fracaso de dos fármacos antipsicóticos.3
BIBLIOGRAFÍA
1. Meyer JM. Farmacoterapia de las psicosis y las manías. En Brunton LL, Knollmann BC (Eds). Goodman & Gilman 's Las bases farmacológicas de la terapéutica, 14ª ed. New York; McGraw-Hill: 2023
2. British National Formulary BNF 84 Ed. Londres; BMJ Group & Pharmaceutical Press: 2022
3. National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE). Psychosis and schizophrenia in adults: prevention and management [en línea]. www.nice.org.uk/guidance/cg178
(*) fármacos complementarios, uso normatizado, restringido y/o utilizado por especialista.
GRUPO FARMACOLÓGICO-FARMACODINAMIA
El litio es el más ligero de los metales alcalinos y sus sales comparten algunas características con las de Na+ y K+, pero no tiene un rol conocido en la fisiología normal.1 Se han propuesto diferentes mecanismos de acción. En concentraciones similares a las terapéuticas actúa a nivel sináptico y sobre diversos segundos mensajeros. El litio inhibe la liberación y/o acción de la dopamina, el glutamato, la acetilcolina y la glicina, mientras que estimula la del GABA.2 También facilita la liberación sináptica de 5HT.1 Inhibe la enzima inositol monofosfatasa, disminuyendo la concentración de fosfatidilinositol-4,5-bifosfato; se reduce la proteína kinasa C. También inhibe la adenilciclasa activada por noradrenalina.1,2 A través de estos y otros mecanismos el Li+ tiene un efecto neurotrófico/neuroprotector, que permite reducir las alteraciones estructurales asociadas al trastorno bipolar.2
INDICACIONES-EFICACIA
Trastorno bipolar con episodios maníacos e hipomaníacos (responden el 80% de los pacientes, aunque la respuesta puede requerir una a tres semanas de tratamiento). En pacientes con crisis intensas a menudo es necesario iniciar el tratamiento con antipsicóticos para controlar la agitación psicomotriz. El Li+ se utiliza también como terapia de mantenimiento para la prevención de nuevos episodios.1-3 Así como el trastorno bipolar se asocia con determinadas variantes genéticas, se postula que la respuesta al litio también podría estar ligada al perfil genético, permitiendo quizás en el futuro la predicción de la respuesta individual.2
SEGURIDAD-EFECTOS ADVERSOS
Los efectos adversos más frecuentes son síntomas gastrointestinales (náuseas, anorexia, vómitos y diarrea) que se reducen dividiendo la dosis o administrándolo con las comidas, aumento de peso, temblor, disforia.3 Puede disminuir la capacidad de concentración urinaria simulando una diabetes insípida nefrogénica, con poliuria y polidipsia (25 a 35% de los pacientes). Provoca una disminución de las concentraciones de hormonas tiroideas circulantes, alteraciones cardíacas (inversión o aplanamiento de la onda T), erupciones acneiformes, edema y leucocitosis.
Los síntomas precoces de neurotoxicidad son temblor intenso, disartria y ataxia. Con niveles de litemia más elevados se observa alteración de la conciencia, fasciculaciones, convulsiones y coma. Puede exacerbar una enfermedad cardiovascular de base, la epilepsia y el parkinsonismo; en los ancianos puede inducir un hipotiroidismo latente. Las concentraciones plasmáticas y los efectos tóxicos aumentan por deshidratación, uso de diuréticos, fiebre, diarrea prolongada o ingesta insuficiente de sodio. La hemodiálisis es un método eficaz para eliminar el litio del organismo.1-3
CONVENIENCIA-FARMACOCINÉTICA
Las características farmacocinéticas del litio varían enormemente de un sujeto a otro, pero el volumen de distribución y eliminación es relativamente estable en un paciente individual.1 El litio es totalmente absorbido en el tracto gastrointestinal en aproximadamente 8 horas. Inicialmente se distribuye en el líquido extracelular y posteriormente penetra en los tejidos. El volumen de distribución final es de 0,7 a 0,9l/kg. El pasaje a través de la barrera hematoencefálica es lento pero, una vez logrado el estado estacionario, la concentración del litio en el LCR es aproximadamente el 40% de la concentración plasmática. El 95% se elimina por la orina. La vida media promedio es 22 horas.1
CONTRAINDICACIONES
En pacientes con alteración renal leve evitar su uso si es posible o reducir la dosis y vigilar cuidadosamente la concentración plasmática. Evitar su uso en insuficiencia cardíaca; trastorno del ritmo cardíaco; síndrome de Brugada; enfermedades con desequilibrio del sodio como la enfermedad de Addison, deshidratación y dieta hiposódica; hipotiroidismo no tratado.3
PRECAUCIONES
El uso prolongado de litio se ha asociado con trastornos tiroideos y deterioro cognitivo y de memoria leve. Por lo tanto, el tratamiento a largo plazo sólo debe realizarse tras una evaluación cuidadosa de los riesgos y beneficios, y con un seguimiento de la función tiroidea cada 6 meses (con mayor frecuencia si hay evidencia de deterioro). Los pacientes deben continuar el tratamiento durante más de 3 a 5 años solo si el beneficio persiste.3
Mantener una ingesta adecuada de sodio y líquidos. En caso de diarrea, vómitos e infección intercurrente se debe revisar la dosis.3
Miastenia gravis. Psoriasis (riesgo de exacerbación). Prolongación del intervalo QT.
La mayoría de los casos de intoxicación por litio se producen como complicación de un tratamiento a largo plazo y se deben a una reducción en la excreción del fármaco debido a diversos factores, como la deshidratación, el deterioro de la función renal, las infecciones y la administración concomitante de diuréticos o AINE (u otros fármacos que interactúan).3
INTERACCIONES
La administración concomitante de diuréticos, en particular tiazidas, antiinflamatorios no esteroideos, antagonistas del sistema renina-angiotensina o metronidazol, puede elevar las concentraciones séricas de litio. Los antiinflamatorios, incluyendo al ibuprofeno y los inhibidores de la COX-2, pueden aumentar los niveles de litio debido a que la mayoría de ellos modifican la eliminación renal del ion, lo que conduce a un incremento de los efectos secundarios o provocar neurotoxicidad.2 Combinado con antipsicóticos se incrementa el riesgo de neurotoxicidad por lo que hay que evitar la administración de dosis altas de antipsicóticos en presencia de altas concentraciones de litio en sangre. El litio puede incrementar los efectos de los bloqueantes neuromusculares.
EMBARAZO-LACTANCIA
Categoría de riesgo D. Primer trimestre: Evítese si es posible (riesgo de teratogenia con anomalías cardíacas: cardiopatía de Ebstein).1 Segundo y tercer trimestres: Aumentan las necesidades de dosis (pero en el parto vuelven a la normalidad de manera brusca); se recomienda vigilancia estrecha de la concentración plasmática de litio (riesgo de toxicidad en el neonato). Presente en la leche y con riesgo de toxicidad para el lactante; se puede proseguir la lactancia, pero se recomienda una vigilancia cuidadosa del lactante, sobre todo si hay riesgo de deshidratación.4
POSOLOGIA-DOSIS
Vía oral, adultos: Inicialmente 1–1,5 g al día, dosis ajustada según la concentración sérica de litio. Las dosis se dividen inicialmente a lo largo del día, pero se prefiere la administración una vez al día cuando la concentración sérica se estabiliza.3 Las sales de litio tienen una estrecha relación terapéutica/tóxica y, por lo tanto, se deben monitorizar las concentraciones séricas de litio a los 5-7 días de tratamiento. Las muestras deben tomarse 12 horas después de la dosis para alcanzar una concentración sérica de litio de 0,4 a 1 mmol/litro (límite inferior del rango para la terapia de mantenimiento y pacientes de edad avanzada). Se recomienda una concentración sérica de litio objetivo de 0,8 a 1 mmol/litro para episodios agudos de manía y para pacientes que hayan recaído previamente.3
BIBLIOGRAFÍA
1. Meyer JM. Farmacoterapia de las psicosis y manías. En Brunton LL, Knollmann BC (Eds). Goodman & Gilman’s Las bases farmacológicas de la terapéutica, 14ª ed. New York; McGraw-Hill: 2023.
2. Corrales A, Cetkovich-Bakmas M, Abadi A, et al. Actualización en el uso y el manejo del litio en neuropsiquiatría. Vertex. 2024;34(162):38-82. doi: 10.53680/vertex.v34i162.504
3. British National Formulary BNF 84 Ed. Londres; BMJ Group & Pharmaceutical Press: 2022
4. Fornaro M, Maritan E, Ferranti R, et al. Lithium Exposure During Pregnancy and the Postpartum Period: A Systematic Review and Meta-Analysis of Safety andEfficacy Outcomes. Am J Psychiatry. 2020 ;177(1):76-92.
