El tratamiento de la epilepsia es sintomático, si bien los fármacos disponibles inhiben las convulsiones no se cuenta con una profilaxis eficaz ni con métodos curativos.1 El objetivo del tratamiento es prevenir la aparición de convulsiones con la administración de uno o más fármacos antiepilépticos. Se debe comenzar con dosis bajas y aumentar gradualmente hasta que las convulsiones estén controladas y no se presenten efectos adversos significativos. El ajuste de la dosis puede ser necesario frecuentemente. Para la elección de un fármaco antiepiléptico se debe tener en cuenta el tipo de crisis, la medicación concomitante, la comorbilidad, edad y sexo del paciente.2
Se debe administrar la menor dosis posible a la que se obtenga una respuesta terapéutica, lo que puede ayudar a disminuir los efectos adversos y facilitar la adhesión del paciente al tratamiento.
Preferentemente debe iniciarse el tratamiento con un solo fármaco.1,2 Si no se logra el control de las convulsiones con un fármaco (aún con concentraciones plasmáticas adecuadas), es preferible cambiar el primer fármaco por otro, antes que agregar un segundo medicamento.1,2
Sólo cuando la monoterapia con fármacos de primera línea ha fracasado, se debe pensar en administrar un segundo medicamento.1,2
La terapia combinada con dos o más antiepilépticos puede ser necesaria, pero aumenta el riesgo de efectos adversos e interacciones medicamentosas. Las interacciones entre fármacos antiepilépticos son complejas, variables e impredecibles y pueden aumentar la toxicidad sin un correspondiente aumento del efecto antiepiléptico.2
Uso de anticonvulsivantes en el embarazo
El consumo de antiepilépticos durante el embarazo se asocia a un incremento del riesgo de malformaciones congénitas graves (especialmente si se usa durante el primer trimestre del embarazo, si el paciente toma dosis elevadas, y dos o más fármacos antiepilépticos).2-3 Se dispone de información limitada sobre el poder teratogénico comparado de los diferentes fármacos. El valproato se asocia con el riesgo más alto de malformaciones congénitas principales y con retraso en el desarrollo.2-4 Valproato no debe ser prescrito a no ser que no haya ninguna alternativa más segura y sólo después de una discusión cuidadosa de los riesgos; dosis mayores de 1g diaria están asociadas con un aumento en el riesgo de teratogenicidad.
Un estudio longitudinal en monoterapia, encontró que la prevalencia para malformaciones congénitas mayores (MCM) fue mayor para fenitoína, valproato, carbamazepina y fenobarbital, y dependiente de la dosis para los tres últimos. La prevalencia más baja de MCM se observó en los hijos expuestos a levetiracetam, oxcarbazepina y lamotrigina.3
Las mujeres en edad fértil que toman antiepilépticos deben recibir asesoramiento sobre métodos anticonceptivos. Algunos antiepilépticos pueden reducir la eficacia de los anticonceptivos hormonales, y la eficacia de algunos antiepilépticos pueden verse afectados por los anticonceptivos hormonales.1-3
Es importante que las mujeres con epilepsia que deseen tener hijos planifiquen el embarazo. Dados los riesgos asociados a las convulsiones durante la gestación, es muy recomendable planificar el tratamiento antiepiléptico antes del embarazo. Si la paciente se encuentra tomando valproato, el cambio de valproato a otro antiepiléptico debe ser realizado y evaluado antes de la concepción. Es poco probable que se reduzca el riesgo de malformaciones si se cambia el antiepiléptico luego de comprobado el embarazo.4
En casos graves, se recomienda no discontinuar la administración de fármacos antiepilépticos, ya que los riesgos asociados al tratamiento suelen ser menores que los derivados de un estado epiléptico (hipoxia y trauma asociado, pudiendo llegar a muerte fetal); se deberá considerar la interrupción del tratamiento sólo en aquellos casos en que la naturaleza, frecuencia y severidad de las convulsiones no conlleve un riesgo serio. Preferentemente se debe tratar de continuar el tratamiento durante el embarazo administrando un solo fármaco a la menor dosis efectiva posible.
Para reducir el riesgo de defectos del tubo neural se recomienda la administración de folato antes de la concepción y en todo el primer trimestre de embarazo.3,5
La concentración de los fármacos antiepilépticos en el plasma puede cambiar durante el embarazo, en particular en las últimas etapas, por lo que se sugiere realizar dosajes plasmáticos para ver la necesidad de ajuste de dosis.
BIBLIOGRAFÍA
1. Metcalf MS, Smith MD, Wilcox KS.. Farmacoterapia de las epilepsias. En Brunton LL, Knollmann BC (Eds). Goodman & Gilman’s Las bases farmacológicas de la terapéutica, 14ª ed. New York; McGraw-Hill: 2023.
2. British National Formulary BNF 84 Ed. Londres; BMJ Group & Pharmaceutical Press: 2022.
3. Battino D, Tomson T, Bonizzoni E, et al. Risk of Major Congenital Malformations and Exposure to Antiseizure Medication Monotherapy. JAMA Neurol. 2024;81(5):481–489.
4.Tomson T, Sha L, Chen L. Management of epilepsy in pregnancy: What we still need to learn. Epilepsy Behav Rep. 2023;24:100624.
5. MHRA Public Assessment Report January 2021 [Internet]. Antiepileptic drugs: review of safety of use during pregnancy. Recuperado: https://www.gov.uk/government/publications/public-assesment-report-of-antiepileptic-drugs-review-of-safety-of-use-during-pregnancy/antiepileptic-drugs-review-of-safety-of-use-during-pregnancy
GRUPO FARMACOLÓGICO-FARMACODINAMIA
Inhibe las descargas sostenidas de alta frecuencia como consecuencia de la disminución de las corrientes de sodio de los canales voltaje dependientes.1,2 También estimula la enzima glutámico sintetasa y la inhibición de la enzima GABA transaminasa por lo que logra aumentar los niveles de GABA en SNC.1,2
INDICACIONES-EFICACIA
Resulta eficaz en las crisis mioclónicas y atónicas. En las crisis generalizadas tónico clónicas resultan igualmente eficaces la carbamazepina y la fenitoína. En las crisis de ausencia la etosuximida o el ácido valproico son de elección. También se indica en episodios de manía aguda asociada a trastorno bipolar, con o sin síntomas psicóticos.2,3
SEGURIDAD-EFECTOS ADVERSOS
Los principales efectos adversos (16%)1 se relacionan con el aparato gastrointestinal: anorexia, náuseas, vómitos y diarrea. También provoca sedación, ataxia, temblor, rash, alopecia, sialorrea y disminución de peso. Es frecuente la elevación de las transaminasas, hasta en el 40% de los casos, en forma asintomática. Se han registrado muertes por falla hepática, atribuibles al ácido valproico con una incidencia entre 1/20.000 a 1/40.000 paciente (especialmente en menores de 3 años);2 ante la sospecha de daño hepático se debe suspender el medicamento. También puede provocar trastornos hematológicos, disminución del fibrinógeno, hirsutismo, acné, pancreatitis aguda e hiperamoniemia, aumento de la agresividad, trastorno de conducta, hiperactividad y -muy raramente- síndrome de Stevens-Johnson.2
CONVENIENCIA-FARMACOCINÉTICA
Es rápida y completamente absorbido por vía oral con una biodisponibilidad aproximada de 80%. La concentración plasmática máxima se alcanza 1 - 4 horas después de la administración y se demora con el estómago lleno. El volumen de distribución se encuentra entre 0,1 y 0,4l/kg. La concentración terapéutica de valproato plasmático es de 50 a 100 microgramos/ml. Un 90% circula unido a las proteínas plasmáticas.1 La concentración en el LCR corresponde al 10% de la plasmática. Se metaboliza en un 95% en el hígado por conjugación y en menor medida por oxidación y por el sistema citocromo P 450 CYP2C9. Menos del 5% se excreta sin cambios1 por orina, heces y leche materna. Su vida media es de aproximadamente 15 horas.
CONTRAINDICACIONES
Se contraindica su empleo en pacientes con insuficiencia hepática y porfiria.2
PRECAUCIONES
Se debe estudiar la función hepática antes del tratamiento y durante los primeros 6 meses. El aumento de las enzimas hepáticas puede ocurrir durante el tratamiento, los pacientes deben ser reevaluados clínicamente y controlar la función hepática (incluyendo el tiempo de protrombina). Suspender la medicación si se presenta un alargamiento del tiempo de protrombina.2 No se debe suspender su administración en forma brusca.
INTERACCIONES
El ácido valproico potencia la acción de los fármacos depresores del sistema nervioso central. Incrementa la concentración del fenobarbital hasta el 40% cuando se administra simultáneamente, debido a la reducción del metabolismo del sistema CYP 2C9. La toxicidad de fenitoína puede aumentar en caso de administración conjunta por la misma razón. Puede inhibir el sistema metabólico UGT por lo que disminuye el metabolismo de la lamotrigina y el lorazepam. Asociado al clonazepam, puede provocar crisis de ausencia. Aumenta la acción sedante del diazepam.
EMBARAZO-LACTANCIA
Categoría de riesgo D. Se debe tener cuidado en las embarazadas, porque se ha registrado una mayor incidencia de malformaciones congénitas4, defectos del tubo neural, cardiopatías congénitas, defectos orofaciales y en los dedos. No debe ser prescrito a menos que no exista otra alternativa más segura y sólo después de una evaluación cuidadosa de los riesgos para el feto; dosis superiores a 1g al día se asocia con un aumento del riesgo de teratogenicidad.2,4 Para reducir el riesgo de defectos del tubo neural se recomienda la administración de ácido fólico durante el primer trimestre.2,5 Puede administrarse durante la lactancia cuando se administra el medicamento a dosis normales, aunque pasa a la leche materna la cantidad es demasiado pequeña como para ser perjudicial.2 No obstante se recomienda control clínico.
POSOLOGIA-DOSIS
Vía oral adultos: la dosis inicial es 600mg/día administrados en dos o tres tomas (preferentemente después de comer). Se aumentan 200mg/d cada 3 días hasta llegar a la dosis óptima de 1 a 2 gramos/día, o sea 20 a 30mg/kg/día, dosis máxima diaria: 2,5g.2 En ancianos comenzar con dosis menores y aumentar con un seguimiento de los efectos adversos. Niños con más de 20 kg: inicialmente 20mg/kg/día en 1 o 2 dosis, incrementar de acuerdo a la respuesta clínica. Niños menores de 12 años con más de 20Kg de peso inicialmente administrar 400mg/d repartidos en 1 o 2 tomas. Dosis máxima 35mg/kg al día.2
BIBLIOGRAFÍA
1. Metcalf MS, Smith MD, Wilcox KS. Farmacoterapia de las epilepsias. En Brunton LL, Knollmann BC (Eds). Goodman & Gilman’s Las bases farmacológicas de la terapéutica, 14ª ed. New York; McGraw-Hill: 2023.
2. British National Formulary BNF 84 Ed. Londres; BMJ Group & Pharmaceutical Press: 2022.
3. Divalproex Sodium. Food and Drug Administration. Food and drug Administration. [en línea ] <www.fda.gov>
4. Battino D, Tomson T, Bonizzoni E, et al. Risk of Major Congenital Malformations and Exposure to Antiseizure Medication Monotherapy. JAMA Neurol. 2024;81(5):481–489.
5. Christensen J, Zoega H, Leinonen MK, et al. Prenatal exposure to antiseizure medications and fetal growth: a population-based cohort study from the Nordic countries. The Lancet Regional Health Europe, 2024; 38: 100849.
