GRUPO FARMACOLÓGICO-FARMACODINAMIA

La combinación de salmeterol (agonista beta 2 de acción prolongada) y fluticasona (corticosteroide) fue diseñada para mejorar la función pulmonar y el control que se produce por cualquiera de los agentes cuando se utilizan solos.¹

Salmeterol se une al receptor beta 2 al igual que salbutamol, por lo que comparten su mecanismo de acción. La diferencia reside en la duración del efecto que es de 12 horas.² El mecanismo subyacente a su prolongada duración parece relacionarse a su elevada liposolubilidad. Luego de unirse al receptor, salmeterol se disocia lentamente del receptor. Los receptores beta 2 del músculo liso bronquial son relativamente resistentes a la desensibilización, mientras que los receptores de los mastocitos y linfocitos son desensibilizadas a la exposición continua, esto explicaría por qué estos fármacos no son eficaces para la inflamación crónica del asma.³ El salmeterol de lento comienzo de acción, no afecta la capacidad de respuesta al salbutamol en los pacientes en crisis asmática.⁴ En la EPOC los agonistas adrenérgicos beta 2 de acción prolongada tienen efectos leves sobre los volúmenes espiratorios como el VEF1 (Volumen Espiratorio Forzado en el primer segundo) que suele aumentar menos de un 10%.⁵

Los corticoides inhalados son los fármacos de elección en el asma crónica. Pueden resolver una inflamación bronquial preexistente o impedir el posterior desarrollo de inflamación en el asma. Dado que no son capaces de revertir el broncoespasmo, no son útiles en el ataque agudo de asma.⁶ Son de utilidad en el manejo de enfermedades reversibles e irreversibles de las vías aéreas. Reducen de manera eficaz los síntomas y mejoran el funcionamiento pulmonar en pacientes con asma. Este uso también disminuye o elimina la necesidad de corticoides orales en pacientes con enfermedad más grave. A diferencia de los agonistas beta 2 y de la teofilina, el uso crónico de corticosteroides inhalados disminuye la hiperreactividad bronquial.

INDICACIONES-EFICACIA

Salmeterol no se indica solo, como monofármaco, sino conjuntamente con glucocorticoides inhalatorios para: obstrucción reversible de las vías aéreas, incluyendo asma nocturno y prevención del broncoespasmo inducido por ejercicio, en pacientes que necesitan terapéutica broncodilatadora de larga duración de acción, si las dosis adecuadas de glucocorticoides inhalatorios no logran controlar la sintomatología.⁵ Varios corticosteroides y agonistas beta 2 de larga duración han demostrado efectividad en el tratamiento y control del asma.⁶

Los agonistas beta 2 de acción prolongada no parecen influir en la inflamación bronquial. Ellos son más efectivos cuando son combinados con glucocorticoides inhalados y esta terapia de combinación es el tratamiento de elección cuando dosis media de un glucocorticoide inhalado no logra controlar el asma persistente de moderado a grave. La adición  de un agonista beta de acción prolongada a un régimen diario de glucocorticoide inhalado mejora los síntomas, disminuye los síntomas de asma nocturno, mejora la función pulmonar, disminuye el uso de agonistas beta 2 de acción corta, reduce el número de exacerbaciones, no incrementa el riesgo de hospitalizaciones relacionadas por asma, y alcanza el control clínico del asma en más pacientes, más rápidamente y con bajas dosis de glucocorticoide inhalados que los glucocorticoides inhalados cuando se administran solos.⁷¯⁸ En el caso del asma, existen evidencias científicas fuertes en favor del uso del tratamiento combinado de un agonista beta 2 de acción prolongada con un corticosteroide porque estos tienen acciones sinérgicas complementarias.³¯⁸ Los pacientes que recibieron fluticasona-salmeterol tuvieron menos exacerbaciones de asma severas que aquellos en el grupo con fluticasona solo.¹⁰

Los corticoide inhalados, asociados a broncodilatadores de acción prolongada, están recomendados en pacientes con EPOC de alto riesgo (historia de exacerbaciones frecuentes y/o graves), especialmente si el recuento de eosinófilos en sangre es alto (≥ 300/microL).⁴

SEGURIDAD–EFECTOS ADVERSOS

El uso regular de agonistas beta 2 puede producir hiperreactividad bronquial y deterioro del control de la enfermedad (sólo en pacientes que lo han recibido como monoterapia). Además, se han notificado náuseas, mareos, artralgia y rash.²

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La terapia con agonistas beta 2 de acción prolongada inhalados causa menos efectos adversos, tales como estimulación cardiovascular, temblor musculoesquelético e hipopotasemia, que la terapia oral. Existen datos que relacionan un posible incremento del riesgo de muerte relacionado a asma, asociado con el uso de salmeterol en un pequeño grupo de individuos; por ello, los agonistas beta de acción prolongada no deben ser usados como un sustituto de los glucocorticoides orales o inhalados, y deben ser usados únicamente en combinación con una dosis apropiada de glucocorticoide inhalado. Un metaanálisis mostró incrementos muy pequeños en el número de muertes en pacientes que recibieron agonistas beta de acción prolongada con glucocorticoides inhalados, comparados con glucocorticoides solos. En la actualidad, los incrementos de dicho efecto son extremadamente pequeños, y deben sopesarse con los beneficios en la mejora del control del asma y en la reducción de las exacerbaciones.¹²

En un estudio a gran escala realizado en Estados Unidos (Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial - SMART, 2006) en el cual compararon la seguridad de salmeterol o placebo adicionada a la terapia usual, salmeterol se asoció con un incremento significativo en el número de muertes relacionadas con el asma. No hay datos disponibles para determinar si la adición de un corticoide inhalado disminuye este aumento del riesgo de muerte asociado con el uso de los agonistas beta de acción prolongada. Por lo tanto, al tratar a pacientes con asma, la combinación de fluticasona/salmeterol (en polvo seco para inhalación o en aerosol para inhalación), sólo debe utilizarse en pacientes no controlados adecuadamente con corticoides inhalados, o donde la gravedad de la enfermedad justifique claramente el inicio del tratamiento con las dos terapias de mantenimiento (fluticasona/salmeterol). Una vez que el control del asma es alcanzado y mantenido, se debe evaluar al paciente en intervalos regulares, y si es posible, reducir la terapia sin pérdida de control del asma, manteniendo al paciente con un medicamento para el control del asma a largo plazo. No se debe usar fluticasona/salmeterol en pacientes cuya asma se controla adecuadamente con dosis bajas o medias de corticoides inhalados.¹³

Fluticasona puede producir los efectos adversos citados en la sección 01.02.01, y raramente dispepsia, hiperglucemia y artralgia.²

Los pacientes que recibieron salmeterol en una combinación de dosis fija con fluticasona no tuvieron un riesgo significativamente mayor de eventos relacionados con el asma grave que los que recibieron fluticasona sola.¹⁰

Los inhaladores que contienen la combinación de un agonista beta 2 de larga duración y un corticoide aseguran que el agonista beta 2 de larga duración no sea usado sin un corticosteroide en forma concomitante, pero reduce la flexibilidad para ajustar la dosis de cada componente.²

CONVENIENCIA-FARMACOCINÉTICA

Salmeterol por vía inhalatoria actúa a nivel pulmonar, y los niveles plasmáticos son muy bajos y difíciles de detectar. Se metaboliza principalmente por citocromo P450. Respecto a fluticasona ver sección 01.02.

CONTRAINDICACIONES

Hipersensibilidad a salmeterol o a alguno de sus excipientes. Respecto a los glucocorticoides ver sección 01.02.

PRECAUCIONES

Salmeterol no debe usarse como monofármaco, sino en conjunto con corticoides inhalados. Respecto a los glucocorticoides ver sección 01.02.

INTERACCIONES

Ketoconazol, aumenta el metabolismo de salmeterol. Los diuréticos aumentan el riesgo de hipokalemia dados junto con acetazolamide, diuréticos del asa, o tiazídicos. Los corticosteroides y la teofilina incrementan el riesgo de hipokalemia con altas dosis de simpaticomiméticos beta 2. Teofilina aumentan el riesgo de hipokalemia.2 Las interacciones de los glucocorticoides figuran en la sección 01.02.

EMBARAZO-LACTANCIA

Es de particular importancia que durante el embarazo el asma sea bien controlada. Salmeterol debe administrarse preferiblemente por vía inhalatoria para minimizar la exposición del feto.²

Dado que probablemente salbutamol se excreta por la leche materna, debe evitarse su administración durante la lactancia, a no ser que los beneficios esperados sean mayores que los posibles riesgos para el lactante.14 Respecto a los glucocorticoides ver sección 01.02.

POSOLOGÍA-DOSIS

Vía inhalatoria, adultos: 50 mcg (2 puff) cada 12 horas, hasta 100 mcg (4 puff) 2 veces por día en obstrucción severa. Niños de 5 a 12 años: 50 mcg (2 puff) 2 veces por día.²

En el asma nocturna aplicar la dosis 30 minutos antes de acostarse.

BIBLIOGRAFÍA

1.  Tilley DG, Houser SR, Koch WJ. Capítulo 14: Agonistas y antagonistas adrenérgicos. En: Brunton LL, Knollmann BC (Eds). Goodman & Gilman’s Las bases farmacológicas de la terapéutica, 14ª ed. New York; McGraw-Hill: 2023.

2.  British National Formulary BNF 84 Ed. Londres; BMJ Group & Pharmaceutical Press: 2022.

3.  Barnes PJ. Capítulo 44: Farmacología pulmonar. En: Brunton LL, Knollmann BC (Eds). Goodman & Gilman’s Las bases farmacológicas de la terapéutica, 14ª ed. New York; McGraw-Hill: 2023.

4.  Tratamiento farmacológico de la EPOC. INFAC. 2025;33(4):36-46. Disponible en: https://www.euskadi.eus/contenidos/informacion/cevime_infac_2025/es_def/adjuntos/INFAC_Vol_33_4_EPOC.pdf  

5.   Global Iniciative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). Global Strategy for the Diagosis, Management and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease: 2026 Report. December 2025. Disponible en: https://goldcopd.org/2026-gold-report-and-pocket-guide/  

6.   Dorati C, Mordujovich Buschiazzo P, Urtasun MA, Cañás M. Actualización de estrategias para el tratamiento del asma. FoliaDOC, Año XXV Nº1 2022. Fundación Femeba, DOI: 10.13140/RG.2.2.28878.32323.

7.   Elward KS. Asthma Management Guidelines: Focused Updates for 2020. Am Fam Physician. 2021;104(5):446-447. .

8.   Thomas D, McDonald VM, Pavord ID, Gibson PG. Asthma remission: what is it and how can it be achieved? Eur Respir J. 2022;60(5):2102583. doi: 10.1183/13993003.02583-2021.  

9.   Stempel DA, et al. Serious Asthma Events with Fluticasone plus Salmeterol versus Fluticasone Alone. N Engl J Med 206, 374:1822-1830.

10.  O'Shea O, Stovold E, Cates CJ. Regular treatment with formoterol and an inhaled corticosteroid versus regular treatment with salmeterol and an inhaled corticosteroid for chronic asthma: serious adverse events. Cochrane Database of Systematic Reviews 2021, Issue 4. Art. No.: CD007694. DOI: 10.1002/14651858.CD007694.pub3.

11.  Global Initiative for asthma (GINA). Global strategy for asthma management and prevention. Update 2022. Available from: https://ginasthma.org/gina -reports/ 

12.  Fluticasone propionate/salmeterol xinafoate. Drugdex® Evaluations. Micromedex. Healthcare series. Available from:  http://www.thomsonhc.com/   

13. Agencia Española de Medicamentos y Productos sanitarios. Centro de Información de Medicamentos. Fichas técnicas de salbutamol. http://www.aemps.gob.es/cima/fichasTecnicas.do?metodo=buscar

14. Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica. http://www.anmat.gov.ar/aplicaciones_net/applications/consultas/vademecum/vademecum.asp