La injuria tisular activa los nociceptores periféricos, fibras aferentes primarias que perciben el dolor originado por una variedad de estímulos, como presión, calor o pH ácido. Se liberan mediadores que sensibilizan los nociceptores y potencian la sensación dolorosa, como bradicinina, ATP, serotonina, leucotrienos y prostaglandinas. Las PGE2 y PGI2 reducen el umbral de estimulación de estos receptores, con sensibilización periférica. La inhibición de este fenómeno explicaría el componente periférico de la actividad analgésica de los antiinflamatorios no esteroides (AINE), mientras que la inhibición de COX1 y COX2 a nivel central reduciría la actividad de PGE2, PGD2, PGI2 y PGF2α, que contribuyen al componente central del dolor.¹
El punto de regulación de la temperatura corporal en el hipotálamo se eleva como respuesta a fenómenos inflamatorios sistémicos, daño tisular, cáncer o rechazo de injerto, produciendo citoquinas pirógenas como IL1β, IL6, TNFα e interferones. Una fase inicial estaría mediada por liberación de ceramida en el área preóptica del hipotálamo anterior, seguida de la inducción ciclooxigenasa 2 (COX2) y producción de PGE2, que a su vez actuaría sobre los receptores EPr3 y EPr1 de las neuronas termosensibles. Como respuesta, el hipotálamo promueve una mayor generación de calor y reducción de su pérdida, con aumento de la temperatura. Los AINE actúan como antipiréticos al inhibir la producción de PGE2 dependiente de COX2.¹
BIBLIOGRAFÍA
1. Grosser T, Ricciotti E, FitzGerald GA. Cap 42: Farmacoterapia de la inflamación, fiebre, dolor y gota. En: Brunton LL, Knollmann BC (Eds). Goodman & Gilman’s Las bases farmacológicas de la terapéutica, 14ª ed. New York; McGraw-Hill: 2023.
GRUPO FARMACOLÓGICO-FARMACODINAMIA
Actúa como un inhibidor reversible, no competitivo, de la COX, que actúa en el sitio de peróxido de la enzima. Posee efectos analgésicos y antipiréticos muy similares al AAS, pero en tejidos inflamados con altas concentraciones de peróxidos es un inhibidor débil de la COX, sin efecto antiinflamatorio.¹
INDICACIONES-EFICACIA
Antipirético y analgésico de primera línea debido a que presenta menor riesgo de efectos adversos que otros AINEs, si no se exceden las dosis máximas.¹¯²
SEGURIDAD-EFECTOS ADVERSOS
A diferencia de otros AINEs el riesgo de producir efectos adversos gastrointestinales (GI), plaquetarios, renales y cardiovasculares es bajo.¹¯³ Las alteraciones hepáticas son raras y generalmente leves si se respeta la dosis máxima recomendada. La dosis tóxica (administrada en forma accidental o con intención suicida) es de sólo dos o tres veces la dosis terapéutica máxima y puede producir necrosis hepática grave, potencialmente letal, por saturación de las enzimas de conjugación y metabolismo del paracetamol por oxidasas, que generan el metabolito tóxico N-acetil-p-benzoquinona imina (NAPQI). El NAPQI se inactiva por conjugación con glutatión, pero si éste se depleciona se produce necrosis celular hepática y de los túbulos renales. Los síntomas iniciales son náuseas, vómitos, dolor abdominal. La hepatotoxicidad es una manifestación tardía que se manifiesta transcurridos los 2 a 4 días. Debe administrarse inmediatamente (antes de las 24 horas) su antídoto específico: la acetilcisteína, que promueve la formación hepática de glutatión.3 Aunque menos frecuente, puede producir nefrotoxicidad
Las reacciones cutáneas generalizadas son infrecuentes. En pacientes con antecedentes de alergia a AINEs el riesgo de reacciones cruzadas con el paracetamol es bajo.
Administrado por vía IV se asocia a hipotensión, “flushing” y taquicardia.
CONVENIENCIA-FARMACOCINÉTICA
Por vía oral y se absorbe bien; el pico de la concentración plasmática se alcanza en 30-60 minutos. Una proporción variable se une a proteínas plasmáticas y se inactiva en el hígado por conjugación con glucurónido sulfato. En presencia de función hepática disminuida su aclaramiento plasmático disminuye y debe ajustarse la dosis. La vida media plasmática a dosis terapéuticas, es de 2-4 hs., pero con dosis tóxicas puede aumentar a 4-8 hs.
CONTRAINDICACIONES-PRECAUCIONES
Su uso debe evitarse en pacientes con cualquier proceso hepático activo o insuficiencia hepática severa. Debe administrarse con precaución en presencia de: insuficiencia hepática leve, deshidratación, alcoholismo crónico, desnutrición, peso inferior a los 50 hg. El riesgo de toxicidad puede incrementarse en pacientes que reciben además fármacos potencialmente hepatotóxicos como alcohol.
INTERACCIONES
Presenta menor riesgo de interacciones que otros AINEs. No debería administrarse conjuntamente con alcohol debido al riesgo de hepatoxicidad. Aunque altera menos que otros AINEs la hemostasia, su uso prolongado puede incrementar el riesgo de hemorragia en presencia de anticoagulantes orales. La administración conjunta con antiepilépticos inductores de las enzimas hepáticas puede aumentar la toxicidad del paracetamol, por lo que se debe reducir la dosis.²
EMBARAZO-LACTANCIA
Categoría de riesgo B. Es el analgésico de menor riesgo durante el embarazo. El medicamento es excretado en bajas concentraciones en leche materna y no se han reportado efectos adversos sobre los niños amamantando.²
POSOLOGÍA-DOSIS2
Adultos: como analgésico y antipirético. Vía oral y rectal: 500 a 1.000mg/4-6 hs. Dosis máximas 4 gr/día.
En infusión intravenosa de al menos 15 minutos, adulto con más de 50 kg de peso: 1000 mg cada 4 a 6 horas. Máximo 4 gr/día.
Niños: como analgésico y antipirético. Vía oral y rectal: de 3 a 5 meses: 60mg cada 4 a 6 hs, máximo 4 dosis.
De 6 a 23 meses: 120 mg cada 4 a 6 horas, máximo 4 dosis.
De 2 a 3 años: 120 mg cada 4 a 6 horas, máximo 4 dosis.
De 4 a 7 años: 250 mg cada 4 a 6 horas, máximo 4 dosis.
De 8 a 9 años: 375 mg cada 4 a 6 horas, máximo 4 dosis.
De 10 a 11 años: 500 mg cada 4 a 6 horas, máximo 4 dosis.
De 12 a 15 años: 750 mg cada 4 a 6 horas, máximo 4 dosis.
De 16 a 17 años: 500-1000 mg cada 4 a 6 horas, máximo 4 dosis.
BIBLIOGRAFÍA
1. Grosser T, Ricciotti E, FitzGerald GA. Cap 42: Farmacoterapia de la inflamación, fiebre, dolor y gota. En: Brunton LL, Knollmann BC (Eds). Goodman & Gilman’s Las bases farmacológicas de la terapéutica, 14ª ed. New York; McGraw-Hill: 2023.
2. British Medical Association. British National Formulary. 84 ed. London: BMA 2022.
3. Ritter JM, Flower RJ, Henderson G, Loke YK, MacEwan D, Robinson E, Fullerton J. Anti-inflammatory and immunosuppressant drugs. Cap 25 en: Rang y Dale’s Pharmacology. 10ª ed. Elsevier: 2023.
