La anemia megaloblástica es manifestación de un defecto en la síntesis de ácidos nucleicos que compromete a todas las células del organismo con capacidad proliferativa, causada por alteraciones en el metabolismo de la vitamina B12 (cobalamina) y de los folatos¹. Éstos participan en el transporte de metilos, indispensables para la síntesis de ADN y la proliferación celular, por tanto, su carencia impacta en tejidos de alto índice proliferativo como la médula ósea y las mucosas. Además, la vitamina B12 es necesaria para la síntesis de mielina, por lo que su carencia suele acompañarse de manifestaciones neurológicas y psiquiátricas que si no se tratan pueden ser irreversibles ².
La deficiencia de vitamina B12 es un problema de salud pública y constituye la segunda causa de anemia carencial. En nuestro país, se estima que el 5% de los niños y el 26% de las embarazadas tiene una ingesta por debajo del requerimiento medio estimado³. Su déficit es particularmente riesgoso en lactantes alimentados de madres deficientes de vitamina B12, que de no ser identificado y tratado, puede provocar retraso en el desarrollo o daño neurológico permanente ⁴¯⁵ .Esto es de particular importancia por el auge que en la actualidad presentan modelos alimentarios veganos -vegetarianos, en particular en las mujeres en edad fértil⁷.
El déficit de ácido fólico también cobra especial importancia en mujeres, pues su carencia durante el embarazo se asocia a defectos en el desarrollo de tubo neural con alta morbimortalidad (anencefalia y espina bífida)⁸. En nuestro país, la implementación de la fortificación de la harina de trigo con ácido fólico, desde 2003, generó una reducción significativa en la prevalencia y mortalidad de estas alteraciones congénitas.⁹¯¹⁰
Las causas más frecuentes de anemia megaloblástica son el aporte insuficiente (desnutrición, dietas veganas- vegetarianas, ancianos), aumento de los requerimientos (embarazo, enfermedad exfoliativa, neoplasias), malabsorción (enfermedad celíaca, gastritis autoinmune, enfermedad inflamatoria intestinal, cirugías del aparato digestivo, insuficiencia pancreática), parasitosis y fármacos (trimetoprima/sulfametoxazol, metformina, metotrexato, quimioterapia, consumo prolongado de inhibidores de la bomba de protones y estrógenos) ¹¹¯¹²
En la médula ósea la síntesis defectuosa de ADN conduce a hemopoyesis ineficaz y acortamiento en la sobrevida eritrocitaria. Por tanto, se manifiesta como una anemia macrocítica (VCM > 100 fl), que presenta cambios morfológicos característicos en las células de la sangre periférica y de la médula ósea y se asocia a aumento franco en LDH con sutiles aumentos de bilirrubina indirecta. Si el déficit es severo puede acompañarse de pancitopenia. La confirmación diagnóstica requiere demostración del déficit sérico y eritrocitario de vitamina B12 y ácido fólico y además de investigar y tratar la causa desencadenante ¹³.
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GRUPO FARMACOLÓGICO-FARMACODINAMIA
Las cobalaminas se sintetizan en muchas bacterias pertenecientes a la flora intestinal del tubo digestivo humano. Otras fuentes naturales son alimentos como el hígado, carne, huevos, y lácteos¹⁴ El uso de hidroxocobalamina es preferido a la cianocobalamina, porque la hidroxocobalamina se une más firmemente a proteínas plasmáticas y se mantiene más tiempo en el organismo, aunque es menos soluble en agua (1/50) en relación a la cianocobalamina (1/80). Ambas se pueden dar por vía intramuscular, la cianocobalamina se puede administrar por vía oral.
En Argentina se comercializa la hidroxicobalamina para inyección intramuscular en presentaciones comerciales junto a AINEs y Corticoides. También se disponen en complejo con otras vitaminas (B1 o tiamina y B6 o piridoxina). Algunas presentaciones intramusculares también contienen anestésicos locales (por ej: lidocaína). De contar con la formulación de Vitamina B12 como único componente, se recomienda seleccionar esta preparación. La cianocobalamina también se encuentra disponible como comprimidos para administración oral en nuestro país.
INDICACIONES-EFICACIA
● Terapéutica: Anemia megaloblástica y en neuropatías por déficit de vitamina B12.
● Profilaxis de la deficiencia de vitamina B12 en pacientes con factores de riesgo: cirugía bariátrica o gástrica, trastornos del estómago o del íleon terminal, dieta vegana o vegetariana.
SEGURIDAD-EFECTOS ADVERSOS
Cefalea, astenia, parestesias.
Infección en sitio de aplicación intramuscular.
Reacciones alérgicas: prurito, urticaria. Riesgo de acné. Coloración roja de la orina. Usar con precaución en pacientes asmáticos y con eczema. Tener presente estas reacciones pueden ser desencadenadas por las vitaminas o excipientes que acompañan al producto (por ej: tiamina)
FARMACOCINÉTICA
La absorción oral de vitamina B12 es variable desde el íleon terminal y requiere acidez gástrica, presencia de factor intrínseco gástrico para transferir el compuesto a través de la mucosa intestinal y función pancreática y biliar conservadas. Cuando se administra en altas concentraciones por vía oral (1000 microgramos) un pequeño porcentaje 0,5-4% se absorbe por difusión pasiva a nivel intestinal, aun en pacientes con anemia perniciosa. De la formulación intramuscular sólo se retiene el 10% de la dosis inoculada (100 de 1.000 µg), por lo que se recomiendan varias inoculaciones por semana en pacientes con manifestaciones graves. La respuesta hematológica es rápida, con aumento del recuento de reticulocitos en una semana y corrección de la anemia megaloblástica en seis a ocho semanas¹⁵. Se almacena principalmente en el hígado y la médula ósea, y circula unida a transcobalaminas. Presenta excreción urinaria sin modificación (50% a 98%).
CONTRAINDICACIONES
En pacientes con Hipersensibilidad a la vitamina.
PRECAUCIONES
La deficiencia de vitamina B12 durante al menos 3 meses produce lesiones degenerativas irreversibles del sistema nervioso central que pueden profundizarse cuando se usa ácido fólico antes de administrar la vitamina B12.
Hipopotasemia: según el fabricante, el tratamiento de la anemia megaloblástica grave por vitamina B12 puede provocar una hipopotasemia grave, debido al cambio de potasio intracelular por restauración brusca de la hematopoyesis; sin embargo, en experiencias más recientes, es poco probable que esto sea clínicamente significativo¹⁷.
El tratamiento de la anemia megaloblástica puede desenmascarar neoplasias mieloproliferativas subclínicas.
INTERACCIONES
La absorción por vía gastrointestinal está disminuida con el uso de neomicina, antihistamínicos H2, inhibidores de la bomba de protones, colchicina y anticonceptivos orales.
EMBARAZO-LACTANCIA
La vitamina B12 atraviesa la placenta y se excreta por leche materna. Los requerimientos de vitamina B12 pueden aumentar en mujeres embarazadas y en período de lactancia. No hay estudios controlados realizados en esta población, por lo tanto sólo debe administrarse cuando el beneficio potencial justifique los potenciales riesgos para el feto. Tener en cuenta los excipientes, las otras vitaminas acompañantes, AINES o corticoides que acompañan la presentación comercial para su aplicación en esta etapa.
POSOLOGIA-DOSIS
Los requerimientos diarios son de 2 microgramos/día.
PROFILAXIS DE DEFICIENCIA DE VITAMINA B12 17:
● Vía oral: 350-1000 mcg / día , pacientes con absorción gastrointestinal alterada (anemia perniciosa, cirugía bariátrica) pueden responderá la vía oral en dosis más altas de 2000 mcg/día
● Intramuscular: 1000 mcg una vez al mes o 1000- 3000 microgramos una vez cada 6 a 12 meses. Puede ser de preferencia esta vía en pacientes con absorción gastrointestinal alterada de vitamina B12
TRATAMIENTO DEL DÉFICIT DE VITAMINA B12 ESTABLECIDO ¹⁸¯¹⁹:
Existen para el tratamiento numerosos esquemas. Se puede utilizar tanto la vía oral como parenteral (intramuscular). El problema radica en que la mayoría de las veces no se posee la certeza de haber descartado completamente un déficit de absorción, es por tanto la vía intramuscular es la más utilizada.
Para pacientes con anemia severa se recomienda iniciar con la vía intramuscular a dosis de 1000 mcg de 1 a 3 veces por semana o una vez al día durante 1 semana, luego 1000 mcg una vez por semana durante 4 a 8 semanas. Alternativamente, si hay síntomas neurológicos, se puede iniciar con 1000 mcg en días alternos al menos durante 3 semanas y luego cambiar a 1000 mcg una vez a la semana durante hasta 12 semanas .
Para pacientes asintomáticos o con síntomas leves de déficit de vitamina B12 puede realizarse un esquema intramuscular de 1000 mcg una vez a la semana durante 4 a 8 semana seguida de una dosis de mantenimiento de 1.000 mcg una vez al mes. También puede utilizarse la vía oral pero a dosis mayores (2000 mcg /día) con estrecho control de respuesta terapéutica en 3-4 semanas Tener en cuenta que la evidencia clínica que comparó tratamiento via oral e intramuscular con vitamina B12 es de baja calidad, pues se basa en ensayos clínicos con escaso número de pacientes, muy heterogéneos y escasa información respecto a seguridad y eficacia clínica²⁰.
El tratamiento inicial del déficit de vitamina B12 requiere suplementación con ácido fólico pero se recomienda iniciarlo luego de la primera dosis de vitamina B12 parenteral, pues puede precipitar mayor daño neurológico.
En pacientes con causas irreversibles de deficiencia de vitamina B12 (anemia perniciosa o cirugía bariátrica) el tratamiento debe continuar indefinidamente con una dosis de mantenimiento con 1000 mcg en forma cuatrimestral o semestral.
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